Čtyřikrát anti‑CD20 deplece B buněk ve světle nových dat

Okrelizumab byl první schválenou B‑buněčnou depleční terapií u relabující roztroušené sklerózy (RRS) a zůstává dosud jedinou anti‑CD20 monoklonální protilátkou pro léčbu primárně progresivní formy onemocnění (PP RS).

V průběhu letošního kongresu Evropské neurologické asociace (EAN) byla prezentována řada nových analýz, které doplňují mozaiku poznání o účinnosti a bezpečnosti okrelizumabu v klinických studiích i ve světě reálné klinické praxe.

Okrelizumab zpomalil atrofii mozečku Jak připomněl ve své ústní prezentaci prof. Douglas Arnold z McGill University, Montreal, Kanada, u roztroušené sklerózy bývá mozeček postižen lézemi i sekundární degenerací spojení se supratentoriální oblastí mozku a s míchou. Nicméně dynamika ztráty objemu mozečku v čase a efekt léčby na její zpomalení zůstávaly až dosud nejasné.

Ve své analýze dat ze studií OPERA I/OPERA II (pacienti s RRS) a ORATORIO (pacienti s PP RS) se spolu se svými spoluautory zaměřil na možnost ovlivnění rychlosti atrofie mozečku okrelizumabem. Druhým cílem bylo ověřit hypotézu, zda výchozí hodnota objemu mozečku predikuje u pacientů s RS budoucí progresi invalidity.

Mezi populacemi zařazenými ve studiích OPERA I/II a ORATORIO nebyly významné rozdíly v hodnotách výchozího objemu mozečku (vypočteného a normalizovaného podle rozměrů lebky) – medián 175,3 cm3, resp. 172,1 cm3. Ve studiích OPERA I/II léčba okrelizumabem v porovnání s interferonem beta‑1a (IFNβ‑1a) na konci 96týdenní zaslepené fáze statisticky významně redukovala úbytek objemu mozečku o –0,92 % vs. –0,63 % (p < 0,001). Tuto výhodu si pacienti udrželi i po celou dobu následného otevřeného prodloužení studie OPERA I/II, v němž byli na okrelizumab převedeni i účastníci z původního interferonového ramene. Dokonce ještě po 238 týdnech prodlouženého sledování měli pacienti s RRS užívající okrelizumab již od randomizace menší úbytek objemu mozečku oproti výchozí hodnotě v porovnání s pacienty, kteří k léčbě okrelizumabem přestoupili až po odslepení (–1,63 % vs. –1,83 %; p = 0,05).

I ve studii ORATORIO byl mezi pacienty s PP RS na konci 120týdenní zaslepené fáze trend k nižší míře atrofie mozečku oproti výchozímu stavu ve prospěch okrelizumabu oproti komparátoru, kterým bylo v této studii placebo, –0,72 % vs. –0,83 % (bez statistické významnosti) a v první den otevřeného prodloužení (které následovalo s časovým odstupem od zaslepené fáze) –1,06 % vs. –1,23 % (bez statistické významnosti). Také v této studii si pacienti léčení od začátku okrelizumabem udrželi signifikantně nižší míru atrofie mozečku oproti těm, kteří byli na okrelizumab převedeni až dodatečně, –1,53 % vs. –1,82 % (p = 0,064) v 96. týdnu a –1,77 % vs. –2,12 % (p = 0,043) ve 144. týdnu prodlouženého otevřeného sledování.

Pokud jde o hypotézu, zda výchozí hodnota objemu mozečku predikuje u pacientů s RS budoucí progresi disability, prof. Arnold konstatoval, že mezi pacienty s RRS tato hodnota korelovala s hodnotami rozšířené stupnice stavu invalidity (EDSS), výsledky testu devíti jamek (9HPT) i měřeného testu chůze na 25 stop (T25FW). Mezi pacienty s PP RS byla korelace před adjustací na individuální charakteristiky nemocných pozorována pouze v případě 9HPT.

Asociace mezi výchozím objemem mozečku a hodnotou skóre funkčního systému mozečku podle Kurtzkeho stupnice byla jen slabá.

Ve studiích OPERA I/II byl vyšší výchozí objem mozečku asociován s nižším rizikem 12týdenní progrese nezávislé na relapsech (PIRA), avšak pouze v interferonovém rameni. Ve studii ORATORIO se asociace výchozího objemu mozečku s budoucí progresí disability u pacientů s PP RS neprojevila.

Okrelizumab zvýšil pracovní produktivitu a zlepšil aktivitu pacientů s RR RS

Otevřená jednoramenná prospektivní studie fáze IIIb CASTING se zaměřila na účinnost a bezpečnost léčby okrelizumabem u nemocných s remitentní‑relabující roztroušenou sklerózou (RR RS) s EDSS ≤ 4, kteří nedostatečně odpověděli na předchozí léčbu dvěma léky modifikujícími chorobu (DMT). Zároveň je historicky první studií léčby RS, která za svůj primární cíl zvolila NEDA (no evidence of disease activity).

Prof. Giancarlo Comi z Università Vita‑Salute San Raffaele – Milano Università, Itálie, prezentoval nedávnou analýzu pacientů ze studie CASTING týkající se vlivu léčby okrelizumabem na pracovní produktivitu a aktivitu pacientů s RR RS. Pro hodnocení byl použit standardizovaný dotazník omezení pracovní produktivity a aktivity (WPAI) založený na reportingu samotných pacientů ohledně podílu zameškané pracovní doby (absentismu), omezení při práci (prezentismu), celkové pracovní produktivity a omezení aktivit v průběhu předchozích sedmi dnů.

Léčba okrelizumabem během dvou let oproti výchozí hodnotě signifikantně snížila omezení celkové pracovní produktivity o –3,08 na stupnici WPAI (p = 0,020) a omezení aktivity o –5,69 (p < 0,001). Zároveň se projevil konzistentní trend ke snížení podílu absentismu o –2,54 (p = 0,102) a prezentismu o –1,66 (p = 0,129).

Toto zlepšení korelovalo s lepším hodnocením fyzického/psychického dopadu onemocnění podle dotazníku MSIS‑29 a menší symptomatickou zátěží podle SymptoMScreen, a to signifikantně ve všech hodnocených doménách (pro méně zameškané pracovní doby p = 0,001, pro menší omezení při práci p < 0,001, pro celkovou lepší pracovní produktivitu p < 0,001 a pro vyšší aktivitu p < 0,001).

Okrelizumab je u pacientů s RR RS dlouhodobě bezpečný

Další sadu dat ze studie CASTING, tentokrát o bezpečnosti léčby okrelizumabem, prezentovala prof. Celia Oreja‑Guevarová z Hospital Clínico San Carlos de Madrid, Španělsko.

Zdůraznila, že bezpečnostní profil včetně počtu lymfocytů byl srovnatelný napříč všemi subpopulacemi pacientů, včetně stratifikace podle věku a počtu/typu předchozích užívaných DMT.

Nějaký nežádoucí účinek zaznamenalo ve studii CASTING 89,1 procenta pacientů, Většina z nich byla stupně 1–2 (77,2 %), jen u malé části pacientů se jednalo o nežádoucí účinky stupně 3 (10,4 %) a více (1,4 %). Nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem byly reakce spojené s infuzí (43,2 %), žádná z nich nebyla horší než stupně 3.

Závažné nežádoucí účinky nebyly časté – celkem 49/680 pacientů (7,2 %) jich udávalo celkem 69. Nejčastějšími byly relaps RS (0,4 %) a pneumonie (0,2 %). U tří pacientů byl zaznamená novotvar – po jednom bazocelulárním karcinomu, skvamózním karcinomu děložního čípku a benigním nádoru thymu. Bylo zmíněno i jedno úmrtí (dokončená sebevražda) bez prokázaného vztahu k léčbě okrelizumabem.

Různé infekce byly hlášeny u 66,9 procenta léčených pacientů, z nich nejčastější byla nazofaryngitida (30,9 %).

Závažné infekce nebyly frekventní (1,6 %), nejčastějšími (výskyt u > 1 pacienta) byly sinusitida (n = 3) a pneumonie (n = 2). Většina (90,9 %) byla kompletně vyřešena. Ve studii CASTING nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály týkající se léčby okrelizumabem.

Okrelizumab a riziko těžšího COVID‑19 – záleží na komorbiditách (a někdy i na EDSS)

„Pandemie COVID‑19 otevřela otázku vlivu léků modifikujících chorobu na imunitní odpověď vůči viru SARS‑CoV‑2. Aby bylo možno během pandemie zachovat bezpečně účinnou léčbu pro naše pacienty s RS, potřebujeme sdílet co nejvíce dat,“ zdůraznil úvodem své prezentace prof. Stephen L. Hauser z University of California, San Francisco, USA.

Se svými spoluautory se pokusil identifikovat rizikové faktory pro rozvoj onemocnění COVID‑19 mezi 3 974 pacienty léčenými okrelizumabem v klinických studiích. Z nich 193 mělo symptomatický COVID‑19, z toho 57 s těžkým průběhem a 13 jich v důsledku COVID‑19 zemřelo.

Většina komorbidit, o kterých je známo, že jsou rizikem těžkého průběhu COVID‑19, měla vyšší prevalenci i mezi pacienty s RS se závažným COVID‑19 oproti celé sledované populaci – jednalo se o cévní onemocnění (28,1 % vs. 12,3 %), metabolická onemocnění (10,5 % vs. 5 %), nejvíce diabetes (7 % vs. 3,2 %), dále o respirační, hrudní a mediastinální onemocnění (10,5 % vs. 5,6 %) a onemocnění srdce (1,8 vs. 0,9 %). Přítomnost jedné z uvedených komorbidit u pacientů s RS léčených okrelizumabem zvyšovala riziko symptomatického COVID‑19 1,68násobně, dvou a více 2,25násobně. Stupeň disability na škále EDSS nehrál v tomto případě vliv. Zato však mezi pacienty s RS léčenými okrelizumabem a s těžkým průběhem COVID‑19 se objevil trend k vyššímu riziku při EDSS ≥ 6 a věku nad 50 let.

Prof. Hauser analyzoval i data z postmarketingových studií s okrelizumabem, které zahrnují diverzifikovanější populaci pacientů. Pro účely kvantitativní analýzy byly použity údaje o 613 případech potvrzeného COVID‑19. Asymptomatický nebo mírný až střední průběh infekce mělo 44,7 procenta pacientů, 235 mělo těžký COVID‑19 a 202 vyžadovalo hospitalizaci. Jen 31 pacientů (11 %) nemělo přítomny žádné známé rizikové faktory těžkého průběhu COVID‑19, naprostá většina (84 %) měla jeden až tři rizikové faktory a čtyři procenta více než čtyři rizikové faktory. Právě jejich počet, jak se zdá, je hlavním ukazatelem vyššího rizika těžkého průběhu COVID‑19 – u pacientů léčených okrelizumabem stejně jako v obecné populaci.

Zdroj: MT