CTEPH – nemoc, u níž centralizace zachraňuje životy
Program léčby chronické tromboembolické plicní hypertenze je něco, na co mohou být zainteresovaní čeští odborníci hrdí. Jednoznačně jde o „success story“. Těžiště léčby spočívá v komplikovaném chirurgickém zákroku, mimořádně náročném na týmovou spolupráci. Nyní se přidává i možnost, jak farmakologicky pomoci těm nemocným, kteří operováni být nemohou anebo u nich po operaci přetrvává reziduální plicní hypertenze. V prosinci se o tom hovořilo na sympoziu, které společně podpořily společnosti Bayer a MSD.
Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH) představuje jedinou potenciálně vyléčitelnou formu plicní hypertenze. Pro osud těchto nemocných má zcela zásadní význam správně indikovaná chirurgická léčba, při které se z plicního řečiště odstraní fibrotizované tromby způsobující obliteraci. Nyní dochází k dalšímu posunu. I do této oblasti vstupuje specifická farmakologická terapie, která má svůj význam u určité podskupiny pacientů. Na tento vývoj se zaměřilo setkání, které nedávno proběhlo v Praze. Zahájil je předseda České kardiologické společnosti prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc.: „Česká republika před lety vsadila na systematický přístup k diagnostice a léčbě chronické tromboembolické plicní hypertenze. Vydali jsme se velmi racionální cestou soustředění této péče s tím, že operativa probíhá pouze v centru v pražské Všeobecné fakultní nemocnici. To v tomto směru dosahuje skutečně excelentních výsledků.“ Podle prof. Táborského se však stále velká část nemocných k adekvátní léčbě nedostane prostě proto, že se na tuto diagnózu v praxi málo myslí. „Naším cílem je zlepšit screening CTEPH, což je sice proveditelné napříč Českou republikou, na řadě pracovišť tomu ale nevěnují dostatečnou pozornost.“
Při CTEPH jsou plicní cévy obliterovány organizovanými nerekanalizovanými tromby. V patofyziologii jejich vzniku je stále mnoho nejasného, zcela zřetelný je ale vztah tohoto onemocnění s plicní embolií. Tři čtvrtiny nemocných s CTEPH v minulosti prodělalo epizodu plicního embolismu. Věnoval se tomu doc. MUDr. Martin Hutyra, Ph.D., z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc: „Plicní embolie představuje poměrně časté onemocnění, v obecné populaci má prevalenci okolo 0,4 procenta, roční incidence se odhaduje na 100 až 200 případů na 100 000 obyvatel. V Olomouci tedy každý rok můžeme očekávat kolem stovky pacientů s akutní plicní embolií. Stále je však nedostatečně rozpoznávána a stále na ni umírá zbytečně mnoho pacientů. Jen 30 až 45 procent nemocných, kteří zemřeli v důsledku plicní embolie, bylo adekvátně léčeno,“ uvedl v úvodu doc. Hutyra.
Z hlediska prognózy představuje akutní plicní embolie velmi heterogenní skupinu. Při správné léčbě mají excelentní prognózu pacienti bez hemodynamických změn a bez postižení pravé komory. I u nich je však indikována důsledná antikoagulační terapie. Na druhé straně tohoto spektra jsou nemocní s vysoce rizikovou plicní embolií, která je definována hemodynamickou nestabilitou, respektive rozvojem kardiogenního šoku.
Není zatím zcela jasno v otázce, jak dlouho by měla trvat antikoagulační léčba. „U první příhody s tranzitorním rizikovým faktorem stačí podle posledního doporučení tři měsíce, někteří nemocní, například s vrozenou poruchou koagulačních faktorů, by ale měli být takto léčeni již trvale. Kavální filtry jsou indikovány jen u pacientů, u nichž dochází k recidivě při antikoagulační léčbě, nebo tam, kde antikoagulancia z nějakého důvodu nemůžeme podat,“ vysvětlil doc. Hutyra.
CTEPH pak je obávanou a velmi závažnou komplikací plicní embolie, i když postihuje jen zlomek pacientů. „Perzistující tromby jsou po prodělané akutní plicní embolii relativně častým nálezem, vyskytují se u několika desítek procent nemocných. Jiná situace nastává, když je pacient symptomatický a jeho klinický fenotyp a hemodynamický a echokardiografický nález se posune do obrazu, který je konzistentní s CTEPH. To se týká maximálně několika málo procent nemocných, kteří prodělali plicní embolii. Měli bychom se tedy systematicky zaměřit na screening CTEPH, ne snad u všech nemocných po plicní embolii, ale zejména u těch, u nichž máme podezření na základě symptomů, především námahové dušnosti, přetrvávajících i po třech měsících antikoagulační léčby. Pro tento screening máme k dispozici echokardiografii a hlavně scintigrafii plic. Scintigrafie plic má u diagnostiky s tímto záměrem významně vyšší senzitivitu než CT angiografie plicnice. Nemocné s prekapilární plicní hypertenzí, u nichž je předpoklad, že by mohli profitovat z plicní endarterektomie, pak posíláme k definitivnímu dovyšetření do centra ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze,“ popsal doc. Hutyra.
Největší revoluce v léčbě plicní hypertenze
Na současné terapeutické možnosti CTEPH se zaměřil doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D., z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN. I on zdůraznil význam plicní endarterektomie (PEA). „Etablování tohoto výkonu u CTEPH je asi největší revolucí, ke které v oblasti léčby plicní hypertenze došlo. Tato operace by měla být zvážena u všech pacientů s diagnostikovanou CTEPH, kteří nemají příliš závažné komorbidity a jsou v přiměřeně dobrém biologickém stavu. Zásadní efekt chirurgické léčby je dobře dokumentován. Křivka přežití operovaných se blíží křivce srovnatelné populace stejného věku, a to platí i pro výsledky pražského centra. To je dramatický rozdíl proti tomu, jak špatně tito nemocní dopadali ještě v osmdesátých letech.“
Chirurgická léčba je metodou volby, v rukách zkušeného týmu je léčbou bezpečnou a velmi efektivní, zůstává však velká část pacientů, kteří být operováni nemohou, z nějakého důvodu nechtějí, případně z výkonu profitují jen částečně. „Pokud po operaci přetrvává zbytková plicní hypertenze, je to velmi silný prediktor nepříznivé prognózy. Pak jsou zde nemocní, kteří z různých důvodů nejsou vhodnými kandidáty pro chirurgickou léčbu. Inoperabilních pacientů je dvacet až třicet procent, v méně zkušených centrech to bude až polovina.“
Nelze přitom spoléhat na antikoagulační léčbu, i když její indikace je u pacientů s CTEPH dlouhodobá, prakticky doživotní. „Jen u zlomku pacientů ale antikoagulace vede k resoluci trombů. V tom lepším případě tromby stabilizuje a brání rekurenci plicní embolie. Antikoagulační terapie z hlediska kauzálního ovlivnění plicní hypertenze nemá žádný efekt, proto se nepovažuje za léčbu specifickou, ale za léčbu konvenční, prognózu nezlepšuje.
Jak pomoci nemocným, kteří operováni být nemohou…
Podle doc. Jansy je podstatné že CTEPH je onemocnění dvou kompartmentů. „Mechanická obstrukce velkých plicních cév tu není jediným fenoménem, který vede k nárůstu tlaku v plicnici a nárůstu plicní cévní rezistence. Kromě ní se zde uplatňuje i periferní remodelace cévního řečiště. To vysvětluje, proč u některých pacientů odstranění obstrukce není kurativní.“ To samozřejmě vede k úvahám, zda by léky, které dokáží ovlivnit periferní remodelaci u nemocných s plicní arteriální hypertenzí, nemohly fungovat i u CTEPH. Z rozsáhlého evropského registru pacientů s CTEPH vyplývá, že u 28,3 procenta technicky operabilních a u 53,8 procenta technicky inoperabilních nově diagnostikovaných pacientů byla v řadě zemí zahajována off‑label léčba nejméně jedním z přípravků ze skupiny prostanoidů, antagonistů receptorů pro endotelin nebo inhibitorů fosfodiesterázy 5.
„Dlouho se ale nikomu nepodařilo jednoznačně doložit, že tato léčba u inoperabilních nemocných funguje,“ upozornil doc. Jansa. Ve studiích nevyšla ani snaha ovlivnit signální cestu oxidu dusnatého prostřednictvím sildenafilu, tedy inhibicí fosfodiesterázy 5. Sildenafil pro svůj účinek potřebuje přítomnost endogenního oxidu dusnatého (NO). U CTEPH však koncentrace NO klesá spolu s tím, jak roste tlak v plicnici a zvyšuje se plicní cévní rezistence. Alternativní cestou, jak ovlivnit signální cestu NO a ve finále zvýšit syntézu signální molekuly cyklického guanosin monofosfátu (cGMP) v centrální cirkulaci, je pokusit se stimulovat guanylát cyklázu. Na tom je založen mechanismus účinku riociguatu. Tato molekula dokáže zvýšit cGMP i v podmínkách nedostatku oxidu dusnatého, což je typická situace u pacientů s CTEPH.
Riociguat byl v této indikaci zkoušen v rámci randomizované multicentrické placebem kontrolované klinické studie CHEST‑1 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC‑Stimulator Trial). Do této studie bylo randomizováno 261 pacientů s inoperabilní CTEPH nebo s perzistentní/rekurentní plicní hypertenzí po PEA. Z nich dvě třetiny dostávaly aktivní léčbu, třetina placebo. Riociguat je velmi silný vazodilatátor a design studie to zohledňoval pečlivou titrací účinné látky do maximálně tolerované dávky (nejvíce však do 2,5 mg třikrát denně).
Primárním cílovým ukazatelem byla změna v šestiminutovém testu chůze (6MWD) po 16 týdnech. „Ten je jako endpoint studií u plicní hypertenze často kritizovaný, ale asi stále nejlepší pro hodnocení krátkodobého efektu léčby plicní hypertenze,“ poznamenal doc. Jansa.
Nemocní léčení riociguatem vykázali zlepšení 6MWD o 46 metrů (95% CI: 25–67 m, p < 0,0001) po 16 týdnech léčby v porovnání s placebem. Riociguat prokázal svou účinnost i v sekundárních cílech, jakými byly například plicní cévní rezistence, N‑terminální mozkový natriuretický peptid a funkční zařazení podle tříd WHO.
Hypotenze byla v léčené skupině častější, výskyt synkop se nelišil proti placebu. „Jenom malé procento pacientů 16týdenní program nedokončilo. Pokud je pacient správně indikován, tak po titraci dávky lék toleruje velmi dobře.“
Z 261 pacientů zařazených do studie CHEST‑1 pokračovalo po jejím ukončení 237 nemocných v otevřeném prodloužení CHEST‑2, v němž byli všichni pacienti aktivně léčeni. Zlepšení v testu šestiminutovou chůzí přetrvávalo, respektive v původně placebové skupině se přiblížilo hodnotě dosažené v původně aktivně léčené skupině. „Z hlediska dlouhodobé prognózy dnes víme, že riociguat patologické procesy stabilizuje, a to i u těch pacientů, kteří jsou iniciálně NYHA III a IV,“ shrnul doc. Jansa.
Po dvou letech přežilo 93 procent pacientů zařazených do studie CHEST‑1. Riociguat je v současné době jediným registrovaným přípravkem pro léčbu inoperabilní CTEPH nebo perzistentní/rekurentní plicní hypertenze po PEA.
Další přednášející, MUDr. David Ambrož z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, se mimo jiné zabýval problémem nedostatečného záchytu této formy plicní hypertenze. „Incidence CTEPH není zcela zřejmá. Podle práce italských autorů by se dalo očekávat, že by se u nás mohlo objevit ročně kolem tří set pacientů, sekční studie ukazují na počty daleko nižší, tyto odhady hovoří o padesáti ročně. Tomu by odpovídal i počet operovaných.“ Bylo by ale podle něj předčasné se tím uklidnit. MUDr. Ambrož si dal tu práci a porovnal poštovní směrovací čísla adres operovaných. Šance, že pacient bude odeslán k léčbě do centra, se až násobně liší podle regionu. Zatímco z některých krajů je referováno pět nemocných za rok na 100 000 obyvatel, z jiných jen dva. „Už z tohoto porovnání vyplývá, že někde na možnost CTEPH myslí více a jinde méně. Je tedy pravděpodobné, že minimálně polovina nemocných uniká. Je tady mnoho pacientů, kterým bychom mohli život zásadně prodloužit, ale nedozvíme se o nich,“ uvedl dr. Ambrož.
V léčbě CTEPH má jedinečné postavení Kardiocentrum pražské Všeobecné fakultní nemocnice. Celkový počet operovaných a výsledky jejich léčby je řadí k předním evropským pracovištím v této oblasti. Z pohledu kardiochirurga o tomto programu hovořil prof. MUDr. Jaroslav Lindner, CSc., přednosta II. chirurgické kliniky kardiovaskulární chirurgie 1. LF UK a VFN.
Organizace péče o pacienty s CTEPH v České republice podle něj odpovídá trendům v ostatních vyspělých zemích. „Tito nemocní jednoznačně profitují z centralizace, což není pouze české specifikum. Například ve Velké Británii je takové centrum jen jedno.“
Od září 2004 do konce roku 2015 bylo ve VFN operováno 269 pacientů s CTEPH, z nich bylo 44 ze Slovenska. Průměrný věk je 59 let, nejstaršímu nemocnému bylo 82 let. Většina pacientů byla NYHA třída III a IV. U třetiny byl zároveň proveden další kardiochirurgický výkon, nejčastěji uzávěr defektu septa síní, u řady nemocných šlo také o řešení chlopenní vady, bypass nebo MAZE pro fibrilaci síní. „Třicet procent operovaných má závažnou komorbiditu, například ischemickou chorobu srdeční, chlopenní vadu nebo renální insuficienci,“ uvedl prof. Lindner.
Plicní endarterektomie se standardně provádí s použitím mimotělního oběhu s hlubokou hypotermií s přerušovanou cirkulační zástavou a reperfuzí mezi zástavami. „Dnes víme, že při správné monitoraci je hluboká hypotermie (na 20 stupňů Celsia) superiorní z hlediska ochrany mozku.“
K řešení závažných pooperačních komplikací (např. reperfuzní edém plic nebo závažné krvácení) se používá extrakorporální membránová oxygenace (ECMO).
„Podmínkami úspěchu chirurgické léčby jsou časná a správná diagnóza, pečlivá evaluace pacientů a centralizování této operativy. PEA je metodou volby u CTEPH, mnohdy lze operovat i nemocné se závažnou komorbiditou,“ shrnul prof. Lindner.
S operací není dobré příliš dlouho otálet. „Když se indikace chirurgické léčby oddaluje, celkový stav pacientů se horší a je také větší riziko reziduálních změn. Periferní remodelace možná v řadě případů vzniká zbytečně, právě kvůli pozdržení účinné léčby,“ řekl v této souvislosti doc. Jansa.
Zdroj: