CRPC není konec antiandrogenní terapie

Karcinom prostaty patří mezi výrazně hormonálně dependentní nádory. V jeho terapii tak hraje klíčovou roli androgenní deprivace v podobě chirurgické a dnes zejména farmakologické kastrace. I přes ni ale po určité době dochází k progresi onemocnění – to se tak mění v tzv. kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC). Ještě nedávno v takovém případě jedinou možnost představovala chemoterapie docetaxelem, který prokázal prodloužení přežití o několik měsíců. Nyní se však na trhu objevují nové léky včetně antiandrogenů třetí generace. O jejich potenciálu se hovořilo i na největší letošní evropské onkologické akci, kterou byl European Cancer Congress v Amsterdamu.

Ještě před několika málo lety platilo, že pokud u nemocných s kastračně rezistentním karcinomem prostaty selhala chemoterapie docetaxelem, byl na místě přechod na paliativní léčbu. Nyní však nastupuje hned několik nových léků, které ve studii III. fáze prokázaly, že jsou schopné u těchto nemocných signifikantně prodloužit přežití. Současná uroonkologie je tak postavena před otázku, jak optimalizovat terapeutické režimy s použitím nových přípravků tak, aby progresi onemocnění oddálily v řádu let. Jedním z antiandrogenů třetí generace je enzalutamid – lék, který signalizaci androgenních receptorů inhibuje hned na třech různých pozicích. Právě enzalutamidu bylo věnováno satelitní sympozium společnosti Astellas na letošním European Cancer Congress v Amsterdamu.

„Pro vznik karcinomu prostaty je nezbytná stimulace androgenního receptoru. Jednou z molekulárních příčin rezistence je jeho overexprese, která je u CRPC velmi frekventní,“ uvedl v úvodu sympozia prof. Johann de Bono z The Institute of Cancer Research v Suttonu ve Velké Británii. „Jednou z nevýhod dosud dostupných antiandrogenů bylo i to, že za určitých okolností působily vzhledem k androgenním receptorům dokonce agonisticky, včetně toho, že mohlo dojít k syndromu z odnětí,“ upozornil prof. Bono. Třetí generace antagonistů androgenních receptorů začala být vyvíjena na University of California, Los Angeles (UCLA) teprve před deseti lety. „Fakt, že se enzalutamid dostal z preklinického testování na trh tak rychle, dokládá, o jak účinnou a nadějnou látku se jedná. V tuto chvíli je enzalutamid schválen FDA a EMA k podání pacientům s CRPC předléčeným docetaxelem, ale v následujícím roce očekáváme data ze studie PREVAIL, která snad uvolní jeho použití i před chemoterapií,“ uvedl prof. Bono.

Androgenní receptor je logickým cílem terapie CRPC

Enzalutamid byl vybrán mezi podobnými molekulami na základě své vysoké afinity k androgennímu receptoru. Tímto způsobem také blokuje navázání přirozeného ligandu. Kromě toho inhibuje translokaci komplexu ligand–receptor do jádra a následně také jeho navázání na DNA. Podle studie uveřejněné v časopise Science v roce 2009 se starší antiandrogen bicalutamid váže na androgenní receptor s 30krát nižší afinitou než přirozený ligand dihydrotestosteron. Afinita enzalutamidu k androgennímu receptoru je ale až osmkrát silnější než afinita bicalutamidu. Jak již bylo řečeno, bicalutamid navíc na rozdíl od enzalutamidu umožňuje nukleární translokaci androgenního receptoru a může se chovat jako parciální agonista. Podle článku publikovaného v roce 2009 v časopise Science enzalutamid v porovnání s bicalutamidem rovněž signifikantně silněji snižuje růst nádorové masy a také indukuje apoptózu u modelů CRPC. Tento proces byl závislý na dávce. „Bicalutamid tak sice zpomaluje proliferaci nádoru, ale enzalutamid přímo indukuje programovanou smrt nádorových buněk,“ vysvětlil prof. Bono a dodal: „Signální dráha androgenního receptoru je logickým cílem terapie CRPC. Výhodou enzalutamidu je, že se jedná o racionálně namířenou látku s kombinovaným mechanismem účinku, který však nezahrnuje inhibici syntézy steroidních hormonů a z ní vyplývající komplikace.“

Celkové přežití prodlouženo o 4,8 měsíce

Enzalutamidu v léčbě pacientů, kteří již prodělali léčbu docetaxelem, se blíže věnoval prof. Peter Mulders z Radboud University v Nijmegenu v Nizozemsku. Připomněl, že studie I./II. fáze, uveřejněná v časopise Lancet v roce 2010, ukázala, že hladina prostatického specifického antigenu (PSA) u pacientů léčených enzalutamidem signifikantně klesala a u 51 % pacientů, kteří v minulosti dostávali chemoterapii, byl pokles větší než o polovinu. Na stejnou populaci se pak zaměřila dvojitě zaslepená studie III. fáze AFFIRM, v jejímž rámci bylo 1 200 pacientů randomizováno, vzhledem k vysoké úspěšnosti enzalutamidu v předchozích studiích, v poměru 2 : 1. Primárním cílem bylo celkové přežití, ale sledoval se také pokles PSA, odpověď měkkých tkání, kvalita života, čas do progrese či čas do první kostní příhody. Pacienti v této studii byli vesměs již ve velmi pokročilé fázi onemocnění, více než 90 % mělo přítomné kostní metastázy. V průměru byli také předléčeni více než osmi cykly chemoterapie. Interim analýza dat byla provedena tak, jak se v designu studie předpokládalo, tedy po 520 úmrtích, a jednoznačně prokázala superioritu enzalutamidu. Z etických důvodů tak byl enzalutamid podán i pacientům z kontrolní větve. Rozdíl v celkovém přežití pacientů léčených enzalutamidem oproti kontrolní skupině činil 4,8 měsíce. Nemocní ve větvi s účinnou látkou žili 18,4 měsíce (medián) a měli o 37 % nižší riziko smrti. Podobně přesvědčivě dopadl enzalutamid i při vyhodnocení sekundárních cílových ukazatelů. Studie AFFIRM ukázala silnou korelaci mezi časem do progrese PSA a radiologicky hodnoceným PFS. Hodnota progrese PSA byla u pacientů, kteří dostávali enzalutamid, posunuta o 5,3 měsíce a rPFS o 5,4 měsíce. Signifikantně lepší byla i míra odpovědi měkkých tkání, která ve sledované větvi dosahovala 29 % oproti 4 % ve větvi kontrolní. Zároveň byl prokázán také vliv u pacientů s plicními a jaterními metastázami. Čas do první kostní příhody se posunul o 3,4 měsíce, což je důležité nejenom z pohledu kvality života, ale i z ekonomických důvodů. Kvalitě života se věnovala také analýza tří různých skórovacích systémů bolesti, tedy Brief Pain Inventory, Pain Diary a Functional Assessment of Cancer Therapy. Došla k tomu, že zatímco u pacientů v kontrolní větvi došlo k progresi bolesti ve 13. týdnu u 39 % z nich, ve větvi léčené enzalutamidem to bylo jen u 28 %. Paliace bolesti bylo ve stejném týdnu dosaženo u 45 % pacientů léčených enzalutamidem a jen u 7 % pacientů dostávajících placebo. Enzalutamid tak redukoval riziko progrese bolesti o 44 %. Součástí studie byla také analýza podskupin. Ukázalo se, že benefitují v podstatě všichni, pacienti s vysokou stejně jako nízkou hladinou PSA i s různým počtem cyklů předchozí chemoterapie.

Enzalutamid se navíc projevil ve studii AFFIRM jako relativně netoxické léčivo. Pacienti ve sledované větvi totiž vykazovali srovnatelné nežádoucí účinky jako ti, kteří dostávali placebo. „Kontroverzní zůstává otázka epileptických záchvatů, které se objevily u 6 z 800 pacientů dostávajících enzalutamid (5 z nich přitom mělo rizikové faktory pro vznik epilepsie), ale u žádného ve větvi s placebem. Tento jev tak vyžaduje další klinické studie,“ informoval prof. Mulders.

Při volbě konkrétního přípravku může být vodítkem bezpečnostní profil

Vrcholný evropský onkologický kongres již tradičně navštěvují také odborníci ze zámoří. Zkušenostem ze Spojených států amerických s léčbou pacientů s metastatickým karcinomem prostaty, kteří již za sebou mají chemoterapii, se věnoval Dan George, MD, z Duke Center Institute v Durhamu v Severní Karolíně.

„Pacienty s CRPC jsme tradičně zvyklí dělit na ty, kteří ještě chemoterapii nedostávali, ty, kteří ji právě dostávají, a ty, kteří jejím prostřednictvím již byli léčeni. V praxi se ale jedná spíše o rozdělení pro potřeby klinických studií a lékových agentur. Biologie nádoru, který je tak závislý na stimulaci androgenního receptoru, je totiž stále podobná. To nám dává oprávněný předpoklad, že v budoucnu budeme léčit enzalutamidem i pacienty v jiné fázi onemocnění ve vztahu k podávání chemoterapie,“ zamyslel se dr. George.

Výsledky kombinace docetaxelu s prednisonem se jeví v průměru natolik slabé, že se nabízí otázka, zda má šestiměsíční i delší podávání docetaxelu pro pacienta reálný benefit. „Nicméně individuálně může být prospěch této terapie značný a bohužel nyní neumíme tyto pacienty předem vybrat, například podle vhodného biomarkeru. Naštěstí v tuto chvíli máme dokonce možnost výběru další terapie v případě, že kombinace docetaxelu a prednisonu selže. Jedná se o antiandrogeny vyšších generací enzalutamid a abirateron acetát. Obě tyto látky signifikantně a dramaticky zlepšují celkové přežití pacientů s metastazujícím CRPC. Nastává tak ale dilema, který lék zvolit pro konkrétního pacienta. Může nám k tomu pomoci také profil nežádoucích účinků. Zatímco abirateron acetát je spojen s prokazatelně vyšším rizikem srdečních komplikací, enzalutamid se podle již zmiňované studie AFFIRM jeví jako lék v podstatě srovnatelně netoxický s placebem. Do budoucna je třeba potvrdit nebo vyvrátit jeho vliv na vznik epileptických záchvatů. Ty se nicméně ve studii AFFIRM objevily jenom u jednoho z přibližně 130 pacientů. Při volbě konkrétního přípravku tak zvažujeme faktory jako přítomnost komorbidit, předchozí léčbu a ve Spojených státech také úhradu pojišťoven. V tuto chvíli bohužel ještě nemáme data pro sekvenční zařazení obou antiandrogenů vyšších generací v případě, že jeden z nich selže. První poznatky z praxe nicméně ukazují, že existují pacienti, kteří by z této strategie mohli profitovat,“ dodal dr. George.

Zdroj: Medical Tribune