Crizotinib: ve znamení personalizace

Evropská léková agentura (EMA) vydala v říjnu 2012 podmínečné rozhodnutí o registraci nového léčiva crizotinib (Xalkori; Pfizer) určeného k terapii dospělých pacientů s dříve léčeným, pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s pozitivitou anaplastické lymfomové kinázy (ALK). V loňském roce schválil tuto molekulu také americký FDA.

Crizotinib je selektivní nízkomolekulární inhibitor receptorové tyrosinkinázy ALK a jejích onkogenních variant (ALK fuze a vybrané ALK mutace). Aktivace ALK genu je popisována u několika druhů lidských nádorů – NSCLC, zánětlivého myofibroblastického tumoru, neuroblastomu a difuzního velkobuněčného B‑lymfomu, a předpokládá se, že ALK zprostředkovaná signalizace by se mohla podílet na progresi těchto nádorů. Nejrozšířenějším ALK fuzním genem u NSCLC je EML4‑ALK, vyskytující se v několika variantách.

Crizonitib funguje rovněž jako inhibitor receptoru pro růstový faktor hepatocytů (HGFR, c‑MET). V závislosti na koncentraci inhibuje kinázové aktivity ALK a c‑MET (biochemické testování), na buněčné úrovni potom inhibuje fosforylaci a modulované fenotypy závislé na kináze (buněčné testy). Tato účinná látka je současně silně selektivním inhibitorem růstu a vyvolává apoptózu buněk s fuzí ALK, EML4‑ALK a NPM‑ALK, anebo buněk, které vykazují rozšíření míst s uložením genu ALK či MET.

Mezi další pozitiva nového přípravku patří protinádorový účinek – u myší s nádorovými xenoimplantáty exprimujícími fuzní proteiny ALK prokázal crizotinib zásadní protinádorové aktivity.

Co říkají klinické studie

V roce 2006 byla provedena první studie s crizotinibem u pacientů se solidními nádory. První fázi eskalace dávek léčiva následoval protokolem definovaný prescreening pacientů na přítomnost ALK nebo MET aktivaci ve specifických typech nádorů. Pacienti s nádorem pozitivním na ALK či MET byli zařazeni do série molekulárně definovaných expanzních kohort, s navrhovanou doporučenou dávkou crizonitibu ve druhé fázi – 250 mg 2× denně ve 28denních cyklech.

Po objevu přestavby (translokace) ALK genů u NSCLC a slibných výsledcích testů u dvou pacientů s ALK pozitivním NSCLC, kteří byli přijati do studie během fáze eskalace dávek, byla po doplnění protokolu v roce 2008 realizována dodatečná, rozšířená kohorta pro ALK pozitivní NSCLC. Údaje o klinické odpovědi prvních 19 hodnotitelných pacientů v kohortě s ALK pozitivním NSCLC vykázala vysoký poměr objektivních léčebných odpovědí (53 %). Tyto výsledky byly následně potvrzené i daty nashromážděnými u prvních 82 nemocných, kde objektivní léčebná odpověď dosáhla 57 procent.

Vzhledem k tomu, že crizotinib je určen pro specifickou skupinu nemocných, jejich výběr pro léčbu touto látkou je podmíněn přesnou a ověřenou genetickou analýzou ALK, resp. testováním na přestavbu genu ALK.

Použití této účinné látky bylo testováno ve dvou monoterapeutických, multicentrických, jednoramenných studiích A (n = 125) a B (n = 261). Pacienti, muži i ženy, kteří byli do těchto studií zařazeni, dříve podstoupili systémovou léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Dávka crizotinibu byla stanovena na 250 mg p.o. dvakrát denně a primárně se sledovala objektivní klinická odpověď. Druhotnými cílovými parametry byly doba do dosažení response, její trvání, kontrola nemoci, doba přežití bez progrese a celkové přežití.

Nemocní v obou sledovaných skupinách museli mít před zahájením studií ALK pozitivní (ALK+) NSCLC. Zatímco analýza a identifikace ALK+ ve studii A proběhla pomocí lokálních klinických testů a medián doby trvání léčby byl 42 týdnů, ve studii B byla ALK pozitivita zjišťována testem detekujícím zlom genu ALK pomocí FISH analýzy (fluorescent in situ hybridization) a medián doby trvání léčby byl 25 týdnů. A jaké byly výsledky?

Ve studii A došlo k objektivní klinické odpovědi u 60 % případů a medián doby do dosažení odpovědi činil 7,9 týdne. Medián trvání léčebné odpovědi byl 48,1 týdne, míra kontroly onemocnění dosáhla 84 % po 8 týdnech a doba přežití bez progrese měla medián 9,2 měsíce. K podobným výsledkům dospěla i studie B – objektivní odpověď zde dosáhla 53 %, medián doby do jejího dosažení byl 6,1 týdne a její trvání mělo medián 42,9 týdne. Míra kontroly onemocnění zde činila 85 % po 6 týdnech a medián doby přežití bez progrese byl 8,5 měsíce. V žádné z obou studií nebylo dosaženo mediánu celkového přežití, ale jeho pravděpodobnost po 12 měsících činí, na základě použití Kaplan‑Meierovy metody, 72 % ve studii A a 61 % ve studii B.

Nežádoucí účinky, jež se v průběhu obou studií vyskytly, byly většinou 1. nebo 2. stupně závažnosti. Mezi nejčastější patřily poruchy zraku, zažívací potíže, otoky a únava. Nejčastějšími nežádoucími účinky 3. a 4. stupně závažnosti, které se vyskytly u necelých 3 % pacientů, byly zvýšení ALT a neutropenie.

Účinný a bezpečný

Klinická studie tedy potvrdila dobrý bezpečnostní profil crizotinibu, jeho účinnost a schopnost prodloužit dobu přežití bez progrese. Crizotinib je prvním lékem svého druhu, který v Evropě obdržel podmínečné rozhodnutí o registraci a lze očekávat, že díky svému pozitivnímu bezpečnostně‑ ‑rizikovému profilu bude významným přínosem v léčbě NSCLC. Jak uvádí onkolog, prof. Jean‑Charles Soria, z Université Paris Sud ve Francii: „V oblasti léčby metastatických NSCLC představuje crizotinib obrovský pokrok. Pacientům přináší orálně aplikovanou léčbu, která je schopná nádor zmenšit, a oddálit tak progresi onemocnění.“

Tento přípravek, jako vůbec první účinná látka svého druhu, tak přispívá k dalšímu rozvoji personalizované medicíny.

Zdroj: Medical Tribune