Crizotinib v první linii
Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) je příkladem onemocnění, které mělo ještě donedávna naprosto zoufalou prognózu. Nyní v této oblasti dochází k bouřlivému vývoji, který již má korelát ve zřetelném zlepšení osudu pacientů. Tato změna je dána především tím, jak se toto onemocnění diverzifikuje podle molekulárněpatologických znaků. Jednou ze drah, které je možné cíleně zasáhnout, je signální kaskáda ALK (anaplastic lymphoma kinase). Prvním z takto zaměřených léků je crizotinib. Ten zároveň účinkuje i u nemocných s přeskupením genu ROS‑1.
Kromě již schválené indikace NSCLC je crizotinib klinicky zkoušen také v terapii anaplastického velkobuněčného lymfomu, neuroblastomu a jiných pokročilých solidních nádorů dětí i dospělých.
Ke vzniku fúzního genu, který následně způsobuje konstitutivní aktivaci ALK, dochází u méně než 5 % nemocných s NSCLC. Typicky jde o mladší nekuřáky. Efekt crizotinibu již v minulosti popsala série studií PROFILE. V rámci studie III. fáze PROFILE 1007 byl tento lék porovnáván vůči chemoterapii v léčbě NSCLC v druhé linii. Studie II. fáze PROFILE 1005 sledovala nemocné, kteří již dříve dostali alespoň jednu linii systémové léčby. FDA udělila v indikaci ALK‑pozitivního NSCLC crizotinibu souhlas ke vstupem na trh v roce 2011.
Na předchozí práce navázala open‑label klinická studie III. fáze PROFILE 1014, která srovnávala efekt crizotinibu oproti chemoterapii v první linii ALK‑pozitivního NSCLC. Práce byla uveřejněna v prosinci v časopisu New England Journal of Medicine. Vzhledem k tomu, že dosud byl lék testován jenom u nemocných, u kterých již selhaly předchozí linie léčby, tato data zaplňují dosud bílé místo. Do studie vstoupilo 343 pacientů s pokročilým non‑skvamózním NSCLC, kteří ještě nedostali žádnou systémovou léčbu. Byli randomizováni buď k 250 mg crizotinibu orálně dvakrát denně, nebo ke standardní intravenózní hemoterapii (pemetrexed v kombinaci buď s cisplatinou, nebo s karboplatinou, šest cyklů po třech týdnech). U nemocných, kteří dostávali chemoterapii, byl povolen cross‑over na crizotinib, pokud došlo k progresi choroby. Primárním endpointem byla nezávisle radiologicky detekovaná doba do progrese onemocnění.
Doba do progrese onemocnění byla signifikantně delší v rameni s crizotinibem (medián 10,9 měsíce vs. 7,0 měsíce; hazard ratio pro progresi nebo smrt na crizotinibu 0,45; 95% konfidenční interval CI 0,35–0,60; p < 0,001). Odpověď na léčbu byla dokumentována u 74 % nemocných s crizotinibem, u chemoterapie to bylo 45 %.
Mediánu celkového přežití nebylo dosaženo ani v jedné větvi, pravděpodobnost přežití jednoho roku pak činila 84 % u nemocných na crizotinibu a 79 % na chemoterapii. Nejčastější nežádoucí účinky byly v crizotinibové skupině poruchy zraku, průjem, nauzea a edém, ve větvi s chemoterapií pak nauzea, únava, zvracení a snížená chuť k jídlu. Crizotinib vykazoval ve srovnání s chemoterapií lepší kontrolu symptomů karcinomu plic a byl spojen s výraznějším pozitivním efektem na kvalitu života pacientů. Crizotinib se tak ukázal v první linii jako superiorní vůči standardní chemoterapii s pemetrexedem a platinovým přípravkem u nemocných s pokročilým ALK‑ ‑pozitivním NSCLC.
Zdroj: Medical Tribune