Co znamenají výsledky studie CONDOR pro klinickou praxi

Na nedávném mezinárodním symposiu společnosti Pfizer „GI Speakers Tour“ v pražském hotelu Hilton přednášeli specialisté z České republiky, Slovenska a Německa. Podrobně se zabývali gastrointestinální (GI) toxicitou nesteroidních antirevmatik (NSA) a inovativním přínosem nedávno prezentované studie CONDOR, která se zabývala možnostmi ochrany sliznice tenkého střeva a přinesla opravdu nečekané výsledky. Se zajímavým sdělením zde vystoupil specialista na paliativní terapii bolesti prof. Reiner Wigand, jenž po mnohaletém působení v Univerzitní nemocnici ve Frankfurtu nad Mohanem v současnosti provozuje místní interdisciplinární soukromou praxi. Podle něj je celekoxib výrazně lepší než „tradiční protektivní kombinace“ NSA/inhibitor protonové pumpy – čtyřnásobně lépe chrání sliznici celého trávicího traktu před výskytem nežádoucích příhod a měl by být preferovaným analgetikem u seniorů starších 60 let. Stojíme na samém počátku éry soumraku neselektivních NSA?

Co je to reálná klinická praxe? V algeziologii je to podle R. Wiganda každodenní realita v ordinacích, kdy lékaři obvykle léčí, aniž by s naprostou jistotou věděli, co skutečně způsobuje bolesti jejich pacientů: „Je to jednoduché – obvykle nasazujeme NSA, i když je známo, že bez ohledu na to, o jaký se přesně jedná lék, způsobují při dlouhodobém užívání ve 25 až 28 % případů ulcerace sliznice trávicího traktu (GIT). Obvykle se snažíme našim nemocným rychle ulevit od bolesti, reagujeme tedy na symptomy.

NSA jsou účinné léky, bohužel 80 % nemocných, kteří trpí různě komplikovanými slizničními lézemi, nemá dlouho žádné obtíže – NSA indukovaná gastropatie řadu měsíců nebolí,“ říká a svá tvrzení dokládá jednoznačnými statistikami. Před rokem 1997, kdy byl do klinické praxe zaveden princip COX‑2 inhibice, zemřelo jen ve Spojených státech asi 17 000 lidí na komplikace spojené s infekcí HIV. V tomtéž roce však podlehlo následkům NSA gastropatie 16 500 nemocných! Také evropská data jsou neúprosná – v Německu zemře každý den sedm nemocných jen proto, že jim bylo někdy v minulosti nasazeno konkrétní NSA.

Kdy NSA nepodávat-

Dalším limitujícím faktorem reálné klinické praxe je věk nemocných. Lékaři statisticky nejčastěji řeší bolestivé stavy u seniorů a právě nejohroženější skupinou jsou nemocní ve věku 65 až 69 let. Od 75. roku pak už úmrtnost v důsledku GI toxicity ostře stoupá. „Musíme si také dávat velký pozor na léčbu komorbidit.

Jednou z nejčastějších příčin úmrtí v důsledku perforací a neztišitelného krvácení z GIT je souběžná farmakoterapie antagonisty vitaminu K. U takových pacientů, a je jich opravdu hodně, by měla být NSA absolutně kontraindikována,“ doporučuje R. Wigand. Patřičná pozornost by podle něj měla být také upřena na často předepisovaná antidepresiva ze skupiny SSRI. Samotná zvyšují riziko krvácení z GIT trojnásobně, v kombinaci s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 7,2‑, a s NSA dokonce 15,6násobně.

Jak tedy postupovat při racionální farmakoterapii bolesti? Určujícím prvkem úspěšnosti terapie je kvalita života. Nemocným je samozřejmě nutné ulevit, je třeba nabídnout lék. Z hlediska NSA gastropatie je možná vůbec nejohroženější skupinou „armáda“ nemocných s osteoartrózou (OA). Nemocní dostávají NSA, protože je třeba řešit bolest, problémem je však zánět, jehož potlačení by mělo vést ke zlepšení pohyblivosti kloubů.

„Podáváme zde tradiční NSA víceméně ze ,setrvačnosti , ne vždy je to ale dobré. Při výběru účinné látky musíme vzít v potaz několik důležitých faktorů – věk, přítomnost komorbidit, souběžnou farmakoterapii a prokázaná rizika. Diskuse o vedlejších účincích koxibů nepovažuji za příliš férové. Nikdo například nezkoumal účinky běžných NSA na kardiovaskulární (KV) systém.

Pokud o této oblasti nemáme k dispozici relevantní údaje, pak to podle mého názoru rozhodně není totéž, jako bychom měli data, která říkají, že zde žádné riziko není,“ míní R. Wigand a upozorňuje, že z pohledu relativního rizika akutního infarktu myokardu (AIM) je při dlouhodobém užívání vůbec nejnebezpečnější diklofenak: „Je však levný, a proto je stále masivně doporučován a téměř nikdo se nad tím nepozastavuje.

Rofekoxib má v tomto případě asi dvojnásobné riziko a celekoxib se chová stejně jako v USA hojně předepisovaný naproxen – riziko komplikací srdečních onemocnění se zde nezvyšuje.“ Dalším zásadním faktorem je velikost účinné dávky. Studie z roku 2001 se zabývala účinností zmiňovaného diklofenaku v dávce 150 mg:

„Aby byl dlouhodobě účinný u seniorů, měli by jej konzumovat každé tři hodiny, zatímco celekoxib stačí podat 1x denně. Léčebný efekt diklofenaku sice nastupuje rychleji, ale už druhý den terapie je analgetický účinek tohoto přípravku stejný jako u celekoxibu v dávce 200 mg na den. Celekoxib má tedy v poloviční dávce identickou účinnost jako diklofenak v dávce maximální,“ porovnává R. Wigand.

Mýty a fakta

V další části svého sdělení se R. Wigand zabýval popisem některých polopravd a mýtů. V roce 2006 byla například zveřejněna studie, která sledovala ovlivnění relativního rizika vzniku AIM. Zatímco indometacin a diklofenak vykazovaly relativní riziko 1,4, resp. 1,3, celekoxib pouze 1,06. Relativní riziko tedy mají NSA jednoznačně vyšší a už vůbec neplatí, že všechny koxiby jsou stejné.

V jedné studii byla sledována incidence hypertenze u 4 000 nemocných s OA. „Etorikoxib v dávce 90 mg byl porovnáván s diklofenakem v dávce 50 mg. I po ,rozředění‘ dávky etorikoxibu na 60 mg bylo u něj riziko vzniku hypertenze stále dvojnásobné. Tento lék by tedy neměl být podáván jedincům s hraničním krevním tlakem 140/90 milimetrů rtuťového sloupce,“ říká R. Wigand.

V USA byla také provedena velká metaanalýza rizik (KV, GIT a jejich kombinace), která pacienti při užívání konkrétního léku podstupují. U celekoxibu (byl opět stejně bezpečný jako naproxen) nebylo v poslední dekádě, po spojení všech rizik dohromady, zachyceno žádné zvýšené riziko pro KV a GIT.

Jiným, smutným příkladem mystifikace je studie srovnávající ASA s rofekoxibem u familiární adenomatózy tlustého střeva.
Je známo, že adenomy u tohoto dědičného onemocnění jsou COX‑2 inhibicí blokovány a nemalignizují. Bylo zjištěno, že
relativní riziko vzniku KV onemocnění je u rofekoxibu 2,06násobně vyšší, a toto léčivo bylo následně staženo z trhu, ačkoli původně byly sledovány jeho protektivní účinky v jiné oblasti.

Aspirin nic takového nepostihlo, ačkoli jeho KV riziko je sedminásobné! Podle R. Wiganda bylo shledáno přijatelným, protože je levný a pomáhá u sekundární KV prevence – nemocní po AIM užívající kyselinu acetylsalicylovou mají o 30 % nižší riziko, že dostanou druhý infarkt. Tento protektivní účinek však nebyl nikdy prokázán u zdravých jedinců.

Kdo je nejvíce ohrožen

Platí, že asi 50 % případů GI toxicity se soustřeďuje v dolní části GIT, tenké střevo by proto nemělo unikat naší pozornosti. Zároveň platí, že protektivní inhibitory protonové pumpy nejsou ve středním a dolním GIT účinné, fungují totiž pouze ve zvýšeně kyselém prostředí. Nejvíce jsou ohrožení senioři, v longitudinálních studiích bylo potvrzeno, že anémie s poklesem hlubším než 1 g Hb/dcl vede ke slabší svalové funkci. „Lidé s anémií kvůli tomu asi dvakrát častěji padají, mohou si zlomit krček a z nemocnic se kvůli komplikovaným pneumoniím nemusejí vrátit. Snížení hemoglobinu tedy znamená zvýšenou úmrtnost a stále bohužel platí, že nejčastější příčinou chronické anémie je GI patologie,“ připomíná
R. Wigand. Čím tedy dlouhodobě a bezpečně léčit bolest u seniorů, a kde dochází k největším krevním ztrátám?

Co vyplývá ze studie CONDOR

Právě studie CONDOR, která byla poprvé publikována elektronicky v květnu loňského roku v časopisu Lancet, se touto problematikou zabývala. Dvojitě zaslepenou mezinárodní studii řešilo 196 specializovaných center ve 32 zemích Evropy a Asie. Celkem bylo sledováno 4 484 pacientů s osteoartrózou či revmatoidní artritidou, Helicobacter pylori negativních, s nízkým nebo žádným KV rizikem a naopak s vysokým rizikem GI toxicity. Primárním cílem této studie bylo prokázat na velkém souboru pacientů příznivější vliv (superioritu) celekoxibu v porovnání s kombinací diklofenaku s postupným uvolňováním a omeprazolu v profylaktické dávce 20 mg/den.

Studie nesledovala pouze poškození horní části trávicího traktu. Bylo definováno komplexní skóre, které zahrnovalo přítomnost symptomatických vředů v horní části GIT nebo jejich komplikace – krvácení, obstrukce pyloru či perforace střeva, dále přítomnost anemizace ze zjistitelného zdroje v dolní části trávicí trubice a vznik anémie bez zjistitelného zdroje definované jako snížení hemoglobinu o 20 gramů/litr a více vůči výchozí pozici.

Do studie byli zařazeni pouze pacienti starší 60 let nebo mladší jedinci s aktivním vředem v anamnéze v intervalu delším než 90 dní před zavedením do studie. Randomizováni byli do dvou ramen – v jednom dostávali celekoxib v dávce 2x 200 mg/den, ve druhém diklofenak SR 75 mg 2x denně a k tomu zmiňovanou profylaktickou dávku omeprazolu. Výskyt GI komplikací a krevní obraz byly monitorovány v přesně stanovených intervalech.

Konečné slovo v posouzení, zda se opravdu jednalo o GI komplikaci, mělo nezávislé konsorcium expertů. „Studie CONDOR
byla založená na novém metodologickém přístupu, nabízela totiž vyhodnocení celého GIT a přinesla výsledky, které nikdo nečekal. V průběhu šestiměsíčního sledování bylo zaznamenáno 253 potenciálních nežádoucích GI účinků (71 ve skupině celekoxibu a 182 ve skupině diklofenaku s omeprazolem), z toho u 20 nemocných užívajících celekoxib a 83 na kombinaci
diklofenak/omeprazol byly prokázány závažné GI komplikace. Ukázalo se tedy, že skupina nemocných užívající diklofenak
s omeprazolem měla více než čtyřnásobně vyšší výskyt závažných GI komplikací oproti skupině, kde byl podáván celekoxib.

Výskyt krvácení z horní části GIT (melena, hemateméza) se u obou skupin nelišil. Frekvence peptických vředů a erozí, které vedly k anemizaci, aniž by vyvolávaly klinickou symptomatologii, byla překvapivě několikanásobně vyšší u pacientů na kombinační léčbě,“ vypočítává R. Wigand.

Neméně zajímavé výsledky byly zjištěny u skupiny nemocných s klinicky významnou anemizací, která nebyla prokázána endoskopicky (předpokládalo se, že zdroj anemizace je někde v GIT). Zde bylo riziko kombinační terapie oproti celekoxibu dokonce pětinásobné. „Z výsledků studie CONDOR vyplývá, že protektivní účinky omeprazolu, jasně prokazatelné v horních partiích GIT, v dolní části trávicí trubice příliš nefungují.

Celekoxib se zdá být z hlediska GI toxicity lepší alternativou v ochraně pacientů s vysokým rizikem komplikací a měl by být prioritně podáván lidem starším 60 let.  Možná stojíme na prahu nové éry, na počátku soumraku tradičních NSA,“ uzavírá R. Wigand.

mav

Zdroj: MEDICAL TRIBUNE