Co zjistily studie s denosumabem?
Komparativní studie DECIDE vyhodnocovala účinek denosumabu, který byl podáván subkutánně 60 mg každých šest měsíců, oproti alendronátu v dávce 70 mg jednou týdně. Této multicentrické, dvojitě zaslepené, dvojitě maskované a placebem kontrolované studie se zúčastnily postmenopauzální ženy s nízkou denzitou kostního minerálu.
Primárním cílem bylo hodnotit změny denzity kostního minerálu v proximálním femuru po 12 měsících (měřily se však i další oblasti). „Podle studie došlo ke skutečně signifikantnímu nárůstu denzity kostního minerálu ve prospěch denosumabu oproti alendronátu ve všech měřených místech.
Co se týká účinku léčby, byl zaznamenán velice rychlý pokles markerů kostní resorpce a pochopitelně menší, ale rovněž výrazný pokles markerů kostní formace, který přetrvával po dobu 12 měsíců,“ říká specialista na onemocnění kostní tkáně a jeden ze spoluautorů studie FREEDOM (viz níže) doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc., z Dětského oddělení Nemocnice Pardubice. Mezi alendronátem a denosumabem nebyl v této studii zaznamenán žádný signifikantní rozdíl ve výskytu nežádoucích příhod.
STAND
Studie STAND se týkala pacientek předléčených alendronátem. Na jejím začátku byly jeden měsíc suplementovány kalciem a vitaminem D a dostávaly alendronát, poté jim byl podáván po dobu jednoho roku alendronát per os v dávce 70 mg 1x týdně, anebo denosumab 1x za 6 měsíců subkutánně v dávce 60 mg, pochopitelně za adekvátního přísunu kalcia a vitaminu D.
Šlo opět o ženy s nízkou denzitou kostního minerálu a primárním cílem byla změna denzity kostního minerálu v oblasti proximálního femuru po jednom roce. Opět byly zaznamenány signifikantní změny ve prospěch denosumabu při hodnocení denzity kostního minerálu ve všech měřených oblastech.
Co se týká účinku na biochemické markery, denosumab oproti alendronátu výrazně snížil markery kostní resorpce a poněkud méně razantně, ale rovněž významně markery kostní formace. Také tato studie neukázala žádný signifikantní rozdíl ve výskytu nežádoucích příhod mezi alendronátem a denosumabem.
FREEDOM
Placebem kontrolovaná studie FREEDOM byla nejrozsáhlejší studií s denosumabem – bylo sledováno přes 7 000 žen. Primárně se zaměřila na nové zlomeniny obratlů po třech letech léčby, sekundárně potom na čas do první mimoobratlové zlomeniny a čas do první zlomeniny kyčle.
Všechny pacientky byly suplementovány kalciem a vitaminem D. Ženy, které vstupovaly do studie FREEDOM, byly ve srovnání s pacientkami z ostatních studií nejméně nemocné a vulnerabilní (v době, kdy studie začínala, byly už regulační agentury a etické komise podstatně rezervovanější ohledně placebem kontrolovaných studií u chronicky nemocných pacientů). Incidence zlomenin u pacientek v placebové skupině byly nejnižší ze všech studií.
Studie potvrdila účinek denosumabu na ovlivnění rizika zlomenin: po třech letech léčby došlo k signifikantnímu poklesu výskytu vertebrálních fraktur, mimoobratlových zlomenin i fraktur kyčle ve prospěch denosumabu oproti placebu.
Stejné výsledky byly přitom potvrzeny po prvním a druhém roce studie. I Kaplan‑Meierova křivka týkající se účinku na dobu do první mimoobratlové zlomeniny během uvedených tří let ukázala příznivý vývoj ve prospěch denosumabu. Denosumab měl také výrazně pozitivní efekt na dobu do první zlomeniny kyčle po dobu tří let. Také tato studie prokázala jeho podstatný účinek v nárůstu denzity kostního minerálu, ať už se to týkalo páteře nebo proximálního femuru oproti placebu. Opět byl zaznamenán pokles markerů kostního obratu, zejména výrazný pokles markerů resorpce.
Méně výrazný, ale přesto signifikantní byl pokles markerů formace. V podstudii realizované v rámci studie FREEDOM byl vyhodnocován vliv denosumabu na markery kostního obratu. Byla zjištěna signifikantní inverzní korelace mezi poklesem markerů kostní resorpce a nárůstem denzity kostního minerálu. „Jinými slovy: čím výraznější byl pokles markerů kostní resorpce, tím výraznější byl nárůst denzity kostního minerálu,“ komentuje Š. Kutílek. Studie také nezjistila žádný signifikantní rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků mezi denosumabem a placebem.
Ve srovnání s obdobně designovanými studiemi jiných antiresorpčních léčiv byly pacientky ve studii FREEDOM „nejzdravější“ a riziko zlomeniny po dobu tří let v placebové větvi nejmenší. Proto byly dodatečně definovány rizikové faktory (adjustement): jednak proběhla prespecifikovaná analýza před zahájením studie, která byla součástí protokolu, jednak se uskutečnila post hoc analýza.
Prespecifikovaná analýza vybrala pacientky, které měly alespoň dvě ze tří kritérií týkající se věku, denzity kostního minerálu nebo prevalentní vertebrální fraktury. Post hoc analýza vyčlenila osoby s více než dvěma prevalentními frakturami obratlů či jednou prevalentní vertebrální frakturou, s denzitou kostního minerálu pod ‑2,5 SD (T skóre) a starší 75 let. Tím se mělo zjistit, zda je denosumab účinný i u pacientek se skutečně výraznější osteoporózou a anamnézou zlomeniny. „Výsledky post hoc analýzy rizikových skupin ukázaly, že i v rámci rizikových skupin působil denosumab pozitivně a snižoval zde riziko nových zlomenin,“ zdůrazňuje Š. Kutílek.
Co ukázaly surrogate markery?
Předchozí studie ukazovaly, že zvýšení denzity kostního minerálu v páteři vysvětlují pouze 4 až 40 % poklesu zlomenin. „Je tedy nutné si položit otázku, jak souvisejí změny denzity kostního minerálu po léčbě denosumabem s výskytem fraktur, je‑li denzita kostního minerálu dobrým zástupným ukazatelem účinnosti léčby denosumabu a zda se se může pokles rizika fraktur v tomto případě dávat do souvislosti s denzitou kostního minerálu,“ říká Š Kutílek.
K tomu byly použity surrogate (náhradní, zástupné) markery. Ve studii FREEDOM byl jednak hodnocen fixní model změny denzity kostního minerálu od začátku studie k jednotlivé naprogramované návštěvě v rámci protokolu a jednak časově závislý model změny denzity kostního minerálu od začátku studie k výskytu první zlomeniny.
„Když se vyhodnocovala jako surrogate marker denzita kostního minerálu, resp. změna v procentech v denzitě kostního minerálu kyčle u fixního modelu rizika zlomenin obratlů, tak změna BMD vysvětlovala riziko zlomenin z 35 procent.
Když se vysvětlovala změna denzity kostního minerálu kyčle v souvislosti s časově závislým modelem rizika zlomenin obratle, bylo to 50 procent. Ovšem v případě fixního modelu u rizika u mimoobratlové zlomeniny už šlo o 87 % – v tomto případě jde o velice dobrou výpovědní hodnotu denzity kostního minerálu vůči riziku zlomenin,“ uvádí Š. Kutílek a na závěr shrnuje: „Klinická data u denosumabu ukazují, že se jedná o velmi rychle účinkující látku – v průběhu 12 až 72 hodin dochází k útlumu funkce osteoklastů, a to může přetrvávat až šest měsíců.
Pokud jde o porovnání s účinností alendronátu, lze pozorovat vyšší redukci markerů kostního obratu i větší nárůst denzity kostního minerálu ve všech měřených oblastech. Navíc je prokázána účinnost denosumabu ohledně rizika zlomenin ve všech sledovaných místech a jeho velmi dobrý bezpečnostní profil.“
_________________________________________________________________________________________________________________
Denosumab a onkologičtí pacienti
Před rokem vyšla studie hodnotící denosumab u mužů léčených androgeny pro karcinom prostaty. Šlo o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, jíž se účastnilo téměř 2 000 pacientů. Hodnotily se změny denzity kostního minerálu po 24 měsících, sekundárním cílem byl rovněž výskyt zlomenin.
"Změny v denzitě kostního minerálu byly impozantní, analogické jako u postmenopauzální osteoporózy. I u výskytu nové vertebrální zlomeniny studie zaznamenala výrazný pokles rizika ve prospěch denosumabu oproti placebu," zdůrazňuje Š. Kutílek. Poslední novinkou je potom FDA registrace denosumabu v indikaci prevence skeletálních komplikací u pacientů s kostními metastázami solidních tumorů.
__________________________________________________________________________________________________________________
Zdroj: Medical Tribune