Co zjistila studie ENHANCE?
Ezetimib je známý komplementárním účinkem ke statinům, inhibuje intestinální resorpci cholesterolu a aditivně posiluje v průměru o dalších 20 % redukci koncentrace LDL běžně dosahované monoterapií statiny. ENHANCE (Ezetimib and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) je studie porovnávající účinnost kombinace ezetimib 10 mg/simvastatin 80 mg vs. simvastatin 80 mg na tloušťku komplexu intima/medie karotid celkem u 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií. Lékaři zde pro zobrazovací účely využívali digitální jednorámové ultrazvukové technologie. Do větve s kombinační terapií bylo randomizováno 357 a do monoterapeutické větve 363 pacientů. Výzkumníci vyhodnotili přes 30 000 snímků a. carotis a 10 000 snímků a. femoralis. V různých časových intervalech (na začátku studie, v 6., 12., 18. a 24. měsíci) byly analyzovány změny na levé i pravé a. karotis, a to ve třech lokalizacích – společná karotida, interní karotida a bulbus karotidy.
V dosud provedených studiích bylo zjištěno, že kombinace ezetimib/simvastatin přináší významně lepší hypolipidemický účinek než kterýkoli z dnes dostupných statinů v monoterapii, a to i při vysokých dávkách. Avšak studie ENHANCE podle svých investigátorů tuto tezi nečekaně popírá. Testy totiž nevykázaly žádný signifikantní rozdíl ve svém primárním cíli – ve změně tloušťky komplexu intima/medie karotidy (IMT) – mezi skupinou pacientů léčených fixní kombinací ezetimib/simvastatin a skupinou pacientů medikovaných simvastatinem, v průběhu dvouletého období.
Investigátoři ve skupině s kombinovanou terapií zjistili změnu tloušťky IMT v hodnotě 0,0111 mm vs. 0,0058 mm u kontrolních pacientů medikovaných pouze simavastatinem (P=0,29). Kombinační terapie sice dosáhla signifikantně vyšší změny v koncentraci LDL, a to redukce o 58 % vs. 42 % u pacientů simvastatinové skupiny po 24 měsících (P<0,01), avšak tato redukce koncentrace LDL nebyla signifikantně vyšší než redukce, jíž je dosahováno agresivními dávkami statinů s vyšší potencí, jako jsou např. atorvastatin a rosuvastatin. Vysoké dávky atorvastatinu jsou na základě závěrů několika randomizovaných studií prokazatelně spojeny se zpomalením progrese aterosklerotického plaku.
Další výsledky studie ENHANCE ukazují, že incidenční ukazatele výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, včetně závažných účinků vedoucích až k přerušení terapie, byly obecně obdobné u obou sledovaných skupin. Oba léky byly dobře tolerovány a ani v jednom případě nedošlo k rhabdomyolýze. Nebyl také pozorován žádný rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních (KV) příhod, kdy je však nutno podotknout, že studie nebyla koncipována k hodnocení KV morbidity.
Zástupci výrobce (Merck/Schering-Plough) v reakci na výsledky studie zdůrazňují, že pracovala pouze se zástupným markerem, a upozorňují, že v současné době jsou prováděny tři velké klinické studie zabývající se terapeutickými účinky ezetimibu a simvastatinu, které zahrnují více než 20 000 nemocných s vysokým rizikem, včetně více než 10 000 pacientů ze studie IMPROVE-IT.
Hodnocení provázejí spory
Studie ENHANCE je první velkou investigátorskou prací zabývající se účinky ezetimibu, a proto byly její výsledky v odborných i obchodních kruzích očekávány se značným napětím. A to i přes skutečnost, že se nejedná o klinickou, ale o sonografickou studii založenou na monitoringu výsledků ultrazvukových vyšetření karotidy. Na hodnocení změn aterosklerotického plaku účinkem léku je totiž nahlíženo jako na spolehlivý zástupný biomarker, který je schopen standardně predikovat, v jaké míře bude lék efektivní v redukci KV morbidity a mortality. Jak se k aktuální události vyjádřili známí lékaři?
Steven Nissen z Cleveland Clinic zaujal nekompromisní postoj a závěry studie charakterizoval jako velké překvapení a zklamání. Podle něj výsledná data dokazují, že ezetimib ve srovnání se simvastatinem nepřináší benefit. “Ukazatelé míry progrese aterosklerózy i výskytu KV příhod směřují špatným směrem. Lékaři by podle mého názoru měli přestat využívat ezetimib s výjimkou poslední volby. Tato studie jasně ukázala, že tento přípravek není v případě terapie familiární hypercholesterolémie efektivní. To kontrastuje s tezí, že významná redukce koncentrace LDL v populaci by měla přinést také významný benefit v terapii familiární hypercholestrolémie, neboť toto onemocnění je nepříznivě ovlivňováno právě koncentrací LDL,” komentuje S. Nissen. Podle něj je toto zjištění překvapivé, protože až dosud byla redukce koncentrace LDL velmi spolehlivým indikátorem prospěšnosti terapie směřující nejen ke zpomalení progrese aterosklerotických změn, ale i k redukci výskytu KV onemocnění. “Připusťme tedy, že ezetimib může působit nějakým jiným mechanismem, který je kontraproduktivní ve vztahu k benefitům spojeným s redukcí koncentrace LDL. To bychom měli zjistit, až budeme znát výsledky klinických studií, ve kterých by se rozhodně mělo dále pokračovat,” nabádá.
Oproti tomu Robert Harrington z Duke Clinical Research Institute v Durhamu, který nyní pracuje na jedné z v současnosti probíhajících klinických studií s ezetimibem, nevěří, že by výsledky ENHANCE u lékařů měly vyprovokovat tak silnou reakci: “Doktor Nissen sice hlasitě vyzývá k moratoriu na ezetimib, je ale třeba vzít na vědomí, že se nejedná o klinickou, ale o zobrazovací studii, a závěry z takového sledování by neměly vést ke změnám v klinické praxi," míní. Vedoucí autor studie, John Kastelein, hodlá diskutovat o závěrech ENHANCE až po jejich detailním publikování v renomovaném časopise.
Vyčkejme na závěry klinických studií
“Ať už jsou výsledky biomarkerové studie jakékoli – a to i pozitivní – my bychom vždy tvrdili, že je třeba počkat na závěry klinických studií, než učiníme jakékoli rozhodnutí ve vztahu k léku. Dokázat, že konkrétní biomarker je věrohodným zástupným ukazatelem, je velmi obtížné a já nevěřím, že tloušťka IMT splňuje kritéria pro zástupný marker. Proto se z mého pohledu moc nezměnilo. Pokud jste užívali ezetimib již před studií ENHANCE, protože s úspěchem redukoval koncentraci LDL, pak si myslím, že byste měli v této medikaci pokračovat. Pokud jste ale toho názoru, že byste před preskripcí ezetimibu měli raději vyčkat výsledků klinických studií, pak není ve studii ENHANCE nic, co by mohlo tento názor změnit,” reflektuje současnou situaci R. Harrington. Poukázal ale také na to, že studie ENHANCE zahrnovala populaci pacientů, jež byla velmi odlišná od typických uživatelů tohoto medikamentu. “ENHANCE sledovala skupinu pacientů s hypercholesterolémií a specificky se přitom zaměřovala na jeden konkrétní segment jejich cévního řečiště. To je z fyziologického aspektu zajímavé, ale nikoli rozhodující v souvislosti s výskytem KV příhod u pacientů, kteří jsou z pohledu klinické praxe více reprezentativní," uvedl R. Harrington.
“Co se týče zobrazovacích studií, existuje zde obvykle mnoho problémů, např. chybí další potřebná data. Žádný biomarker nemá absolutní prediktivní hodnotu z pohledu klinických výsledků. Redukce LDL je solidnějším biomarkerem, než tlouštka intima/medie, ale plně se nespoléhám ani na jeden z nich,” uvedl Robert Califf z Duke Clinical Research Institute v americkém Durhamu, který koordinuje jednu z velkých klinických studií ezetimibu IMPROVE-IT a sám také tento lék užívá. Hodlá jej brát i nadále s tím, že se zatím nebude řídit závěry pouze jedné studie. Z důvodů silných vedlejších účinků nemůže užívat statiny ve vysokých dávkách, nicméně může dosáhnout stejného stupně redukce koncentrace LDL aplikací ezetimibu v kombinaci s nízkými dávkami statinu bez výskytu nežádoucích účinků.
Co doporučuje odborná společnost?
American College of Cardiology (ACC) vydala doporučení, aby se důležitá klinická rozhodnutí neprováděla pouze na základě výsledků studie ENHANCE. Podle ní si tato studie zasluhuje seriózní analýzu a je třeba dále pokračovat ve výzkumu. V obou terapeutických skupinách byly prakticky identické incidenční ukazatele KV onemocnění, oba léky jsou dobře tolerovány a není tedy žádný důvod k panice. Rozdíl ve změnách IMT mezi oběma sledovanými skupinami byl pouze 0,006 mm vs. 0,011 mm. ACC ve svém prohlášení doporučuje pacientům, aby nepřerušovali dosavadní medikaci bez předchozí konzultace se svým lékařem.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 8/2008, strana A6
Zdroj: