Co zaznělo na sjezdu ČKS v sekci HOTLINES

Výbor PS KVFT po pečlivém zvažování vybral letos do 90minutového bloku k prezentaci celkem 11 klinických studií a jeden referát shrnující hned několik studií na podobné téma.

O poněkud překvapivých výsledcích klinické studie ACCORD, ať již v její antihypertenzní nebo hypolipidemické části, které nepochybně významně ovlivní klinickou praxi, bylo na stránkách Medical Tribune celkem podrobně referováno nedávno.

Stejně tak Medical Tribune přinesl nedávno komentář k neutrálním výsledkům klinické studie NAVIGATOR s valsartanem a novým antidiabetikem nateglinidem v uspořádání 2 × 2 faktoriál. Proto tyto dvě studie v následujícím textu pominu.

RE-LY - dabigatran vs. warfarin

Studie RE-LY srovnávala účinek nového antitrombotika - dabigatranu - s warfarinem v prevenci tromboembolických příhod u 18 113 nemocných s nevalvulární fibrilací síní. V ČR bylo do této studie zařazeno v 10 centrech 350 nemocných. Její výsledky byly poprvé referovány na výročním sjezdu Evropské kardiologické společnosti (ESC) na přelomu srpna a září 2009 v Barceloně a současně publikovány v prestižním časopisu New England Journal of Medicine.

Dabigatran je perorální přímý inhibitor trombinu, jenž při fixní podávané dávce nevyžaduje monitorování antikoagulačních parametrů. V současnosti je v ČR pod firemním názvem Pradaxa registrován k prevenci tromboembolických příhod při velkých ortopedických operacích. Ve studiích fáze II byly vytipovány dva dávkovací režimy dabigatranu - 2× 110 mg a 2× 150 mg - a ty byly ve studii RE-LY porovnávány s warfarinem dávkovaným k udržování hodnoty INR v intervalu 2,0 až 3,0.

Studie byla uspořádána tak, aby prokázala non-inferioritu dabigatranu proti warfarinu. Primárním sledovaným ukazatelem byly jakékoli mozkové cévní příhody (tromboembolické i hemorrhagické). Výsledky byly nesmírně povzbudivé.

Dabigatran v dávce 2× 110 mg se ukázal být v prevenci tromboembolických příhod non-inferiorní, ale co do rizika krvácení bezpečnější než warfarin, a v dávce 2× 150 mg dokonce superiorní a co do rizika krvácení srovnatelný s warfarinem. Při vyšší dávce dabigatranu dokonce významně poklesla i celkové mortalita o 12 procent.

Předchůdce dabigatranu ximelagatran měl předčasně ukončený vývoj a nebyl uveden na trh pro zjištěnou hepatotoxicitu. Proto byla bezpečnost dabigatranu velmi pečlivě sledována. Vzestup transamináz se při dabigatranu neobjevil častěji než při warfarinu.

Studie RE-LY nepochybně v brzké budoucnosti změní významně klinickou praxi. Ukončila to, co trvalo půl století - monopol warfarinu v perorální antikoagulační léčbě. Nyní máme k warfarinu stejně účinnou, ale bezpečnější alternativu.

PLATO - ticagrelor vs. clopidogrel

Další významnou prezentovanou studií z oblasti antitrombotické léčby je studie PLATO. Na velkém souboru 18 624 nemocných s akutními koronárními syndromy v ní byl testován účinek nového perorálního reversibilního blokátoru povrchových destičkových ADP receptorů typu P2Y12 ticagreloru proti clopidogrelu. V ČR bylo zařazeno přibližně 500 nemocných v 15 centrech. Výsledky studie PLATO byly také poprvé veřejně prezentovány na kongresu ESC 2009 v Barceloně a paralelně s tím publikovány v New England Journal of Medicine.

Po v průměru ročním sledování vedla léčba ticagrelorem v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) ve srovnání s clopidogrelem v kombinaci s ASA k poklesu výskytu velkých kardiovaskulárních příhod o 16 %, trombózy ve stentu o 33 %, KV úmrtí o 21 % a celkové mortality o 22 procent. Všechny tyto rozdíly byly vysoce statisticky významné. Vyšší účinnost přitom nebyla vykoupena vyšším rizikem krvácení - výskyt všech krvácení včetně velkých byl stejný při ticagreloru i clopidogrelu.

Jediným nežádoucím účinkem, který se při léčbě ticagrelorem vyskytoval častěji než po clopidogrelu (přibližně dvojnásobně), byla dušnost. Její etiologie není jasná, ve spirometrické podstudii nebyly zjištěny odchylky ve spirometrických parametrech.

Poprvé se tak objevila antiagregační léčba, která je výrazně účinnější než stávající antiagregancia, aniž by byla rizikovější. Při léčbě 1 000 nemocných s akutními koronárními syndromy ticagrelorem by se proti léčbě clopidogrelem zabránilo 14 úmrtím, 11 infarktům myokardu, 6 až 8 trombózám ve stentu, aniž by přitom narostl výskyt krvácení.

CURRENT OASIS- 7

Různé strategie duální protidestičkové léčby byly také v centru zájmu velké klinické studie CURRENT OASIS-7. Tato velmi prakticky koncipovaná studie se pokusila v uspořádání 2 × 2 faktoriál nalézt optimální dávkování duální antiagregační léčby ASA a clopidogrelem u nemocných s akutními koronárními syndromy, u nichž se počítá s provedením časné PCI.

Na velkém souboru 25 000 nemocných s AKS byly proti sobě testovány obvyklé dávky clopidogrelu (vysycovací 300 mg + udržovací 75 mg denně) proti dávkám dvojnásobným a nízká dávka ASA 75 až 100 mg denně, která je obvyklá v Evropě, proti dávce vyšší, 300 až 325 mg denně, jež je obvyklá v Severní Americe. Primárními sledovanými ukazateli byl výskyt velkých kardiovaskulárních příhod (KV úmrtí + IM + CMP), trombózy ve stentu a jako bezpečnostní ukazatel krvácivé komplikace, vše v prvních 30 dnech.

Výsledky studie jsou velmi zajímavé a mají velmi praktické využití v klinické praxi. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti mezi nižší a vyšší dávkou ASA, při vyšší dávce však byl trend k častějšímu výskytu krvácení na hranicích statistické významnosti.

Účinek obvyklé a dvojnásobné dávky clopidogrelu byl závislý na tom, zda nemocní podstoupili PCI. U těch nemocných, kteří nebyli léčeni časnou PCI, nebyl mezi oběma dávkovacími schématy významný rozdíl v účinnosti. U nemocných s provedenou PCI však dvojnásobná dávka clopidogrelu významně snížila výskyt velkých kardiovaskulárních příhod i případů trombóz ve stentu (o 42 %!), ovšem za cenu mírného nárůstu krvácivých komplikací.

Vyjádřeno jinak, na každých 1 000 nemocných s AKS léčených časnou PCI zabránila dvojnásobná dávka clopidogrelu v prvních 30 dnech šesti infarktům myokardu a sedmi trombózám ve stentu za cenu tří větších krvácení navíc.

Clopidogrel vs. cangrelor

Poslední ze studií zabývajících se protidestičkovou léčbou, jež byly prezentovány, byla dvojice studií CHAMPION PLATFORM a CHAMPION PCI, jejichž výsledky byly poprvé veřejně předneseny na výročním kongresu AHA v listopadu v Orlandu v USA. Studie probíhala i v českých centrech a spoluautory její primární publikace v New England Journal of Medicine jsou i prof. Petr Widimský a primář František Toušek.

V obou studiích byl u nemocných s NSTEMI (n = 9 000) a nemocných plánovaných k provedení PCI (n = 5 362) zkoušen proti clopidogrelu další inovativní blokátor destičkových receptorů pro ADP typu P2Y12 cangrelor. Antiagregační účinek cangreloru nastupuje na rozdíl od ostatních blokátorů receptorů pro ADP prakticky okamžitě, již po třech až šesti minutách, aplikuje se i.v. jako bolus, následovaný podáváním v kontinuální infuzi.

Studie CHAMPION byly ukončeny předčasně, protože se ukázalo, že cangrelor není v prevenci kardiovaskulárních příhod u nemocných s NSTEMI ani u těch, u nichž se provádí PCI, účinnější než clopidogrel (HR = 1,05; p = 0,57). Naopak při léčbě cangrelorem byl statisticky významně vyšší výskyt krvácení. Léčba cangrelorem byla výrazně účinnější pouze v prevenci trombózy ve stentu, kde bylo HR = 0,31.

Darbepoetin u diabetu a renálního selhání

Další z prezentovaných studií - TREAT - přinesla velmi nečekané výsledky. Více než 20 let léčí nefrologové anémii při pokročilém renálním selhání rekombinantním lidským erytropoetinem a jeho analogy. Za celou tuto dobu nebyla provedena jediná placebem kontrolovaná mortalitně/ morbiditní studie. Předpokládalo se totiž, že zmírnění této anémie automaticky vede ke zlepšení prognózy, a proto bylo podávání placeba nemocným s pokročilým renálním selháním a anémií považováno za neetické.

Za neetické bylo mnohými považováno také to, že ve studii TREAT bylo 4 038 nemocných s diabetes mellitus 2. typu, pokročilým renálním selháním a významnou anémií randomizováno k dvojitě zaslepenému podávání buď darbepoetinu alfa (Aranesp), nebo placeba. Výsledky byly poprvé prezentovány v listopadu 2009 na výročním sjezdu AHA a současně publikovány také v New England Journal of Medicine.

Podávání darbepoetinu alfa sice významně zvýšilo průměrnou koncentraci hemoglobinu o takřka 20 g/l (z bazálních 104 na 125 vs. 106 g/l při placebu) a snížilo také významně nutnost podávání krevních transfuzí. Neovlivnilo však vůbec výskyt obou primárních kombinovaných sledovaných klinických parametrů - kardiovaskulárního (součet úmrtí a velkých kardiovaskulárních příhod - IM, CMP a srdeční selhání) a renálního (úmrtí a terminální renální selhání). Naopak, podávání darbepoetinu bylo spojeno s významně vyšším rizikem CMP, jejichž výskyt stoupl takřka na dvojnásobek (HR = 1,92; p < 0,001).

Losartan 50 mg vs. 150 mg

A konečně ještě jedna ze studií, které byly poprvé prezentovány na kongresu AHA 2009 v Orlandu a současně publikována v Lancetu, byla studie HEAAL. Byl v ní testován účinek nízké a vysoké dávky losartanu u takřka 4 000 nemocných s chronickým srdečním selháním na podkladě systolické dysfunkce levé komory, s ejekční frakcí < 0,40, kteří byli intolerantní k inhibitorům ACE.

Česká republika se této studie nezúčastnila. Testované dávky losartanu byly 50 mg vs. 150 mg denně, primárním kombinovaným sledovaným ukazatelem byl součet úmrtí a hospitalizaci pro zhoršení srdečního selhání, průměrná doba sledování 4,7 roku.

Skutečně dosažené průměrné dávky losartanu v obou větvích studie byly 45 vs. 128 mg. Výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele byl statisticky významně o 10 % nižší při vyšší dávce losartanu (p = 0,027), nelišila se však celková mortalita. Při vyšší dávce losartanu také došlo ke zmírnění symptomů a snížila se funkční klasifikace podle NYHA, ale objevilo se při ní více nežádoucích účinků v podobě hypotenze, hyperkalémie a zhoršení renálních funkcí.

Tyto nežádoucí účinky byly ale většinou jen lehké a počet nemocných, kteří přerušili studijní medikaci, se v obou větvích studie nelišil.

O poslední referované studii, ARBITER 6 HALTS, jež porovnávala účinek dvou strategií kombinované hypolipidemické léčby - kombinace statin + niacin vs. statin + ezetimib - na intimomediální tloušťku (IMT), bylo v Medical Tribune celkem podrobně referováno na konci minulého roku ve zprávě o výročním sjezdu AHA v Orlandu (č. 34: A1-B1).

Proto jen stručně. Kombinace statinu s niacinem s pozvolným uvolňováním očekávaně snížila více TAG a více zvýšila HDL cholesterol než kombinace statinu s ezetimibem. Zatímco kombinace s ezetimibem neovlivnila IMT, kombinace s niacinem vedla k její mírné regresi. Předčasné ukončení studie po zařazení pouhých 208 nemocných, kteří byli sledováni po dobu 14 měsíců, vzbudilo kritiku. Studie i způsob interpretace jejích výsledků byly dosti kontroverzní.

Zdroj: Medical Tribune