Co vybrat po metforminu? Přece inhibitor SGLT-2

V roce 2018 byl zveřejněn nový mezinárodní konsensus ADA/EASD pro léčbu diabetu 2. typu, který zachovává individualizovaný přístup k pacientovi. Výběr terapie po metforminu se odvíjí od toho, zda má pacient přítomné srdeční selhání, kardiovaskulární nebo renální onemocnění. Pokud nemá, může lékař volit léčbu na základě aktuálních potřeb pacienta, jako je snížení rizika hypoglykémie nebo redukce tělesné hmotnosti. Druhé linii léčby po metforminu prakticky dominují inhibitory SGLT‑2 a agonisté GLP‑1.

Metformin, lék první volby u pacientů s diabetem 2. typu, uhájil svou pozici v nových doporučeních Americké diabetologické asociace a Evropské asociace pro studium diabetu (ADA/EASD). Tam, kde tato monoterapie nestačí (což je dříve nebo později u každého diabetika) nebo je kontraindikována, je nutné sáhnout po dalších lécích do kombinace, aby bylo dosaženo cíle – prevence komplikací diabetu a prodloužení a zkvalitnění života.

Na letošních Diabetologických dnech v Luhačovicích se v rámci sympozia společnosti Boehringer Ingelheim sešly dvě skupiny odborníků – diabetologů, aby fóru svých kolegů předložily sérii argumentů, proč z favorizovaných skupin antidiabetik vybrat právě inhibitory SGLT‑2 (glifloziny), respektive empagliflozin. V jedné skupině spolupracovali MUDr. Marcela Szabó, MUDr. Barbora Doležalová, MUDr. Jan Šoupal, Ph.D., a MUDr. Milan Flekač, Ph.D., a v druhé tvořili tým MUDr. Ludmila Brunerová, prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., MBA, MUDr. Tomáš Hauer a doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D. Moderátorem sympozia byl americký endokrinolog a diabetolog s českými kořeny prof. George Grunberger. Tento mezinárodně uznávaný odborník, který stále výborně hovoří česky, si v roce 2002 splnil svůj sen a v Michiganu založil vlastní Grunberger Diabetes Institute.

Prof. Grunberger v úvodu netradičního sympozia vyzval obě skupiny, aby si v daném časovém limitu přichystaly sdělení, kterým přesvědčí auditorium o tom, že glifloziny jsou správná volba pro intenzifikaci léčby po metfominu. Druhým úkolem pak bylo argumentovat pro výběr empagliflozinu a nakonec měly obě skupiny využít co nejlépe svých zkušeností k tomu, aby si pro novou léčbu získaly pomyslného pacienta, „pana Nováka“.

Glifloziny – antidiabetika s benefity

Při léčbě diabetu by lékař neměl pustit ze zřetele hlavní cíl své práce, kterým je pacient. „Chceme, aby se diabetici délkou a kvalitou života co nejvíce přiblížili jedincům bez diabetu. V užším slova smyslu tak jde o prevenci dlouhodobých komplikací. Proto už od začátku musíme přemýšlet nad tím, zda volbou terapie intervenujeme pouze glykémii, nebo zda můžeme vyřešit i něco víc, třeba hmotnost pacienta nebo jeho krevní tlak,“ upřesnila MUDr. Marcela Szabó z Diabetologické ambulance Polikliniky Barrandov v Praze. Doplnila, že za léky, které mají benefity navíc, lze považovat inhibitory SGLT‑2 a agonisty GLP‑1. „Glifloziny ale mají tu výhodu, že se podávají perorálně, mnohem jednodušeji se pacientovi nasazují a nemocný se mnohem snáze edukuje. Mezi jejich benefity nad rámec účinné kompenzace diabetu patří snížení tělesné hmotnosti a je důležité, že účinkují nezávisle na koncentraci inzulinu, a mohou tak být pacientovi prospěšné v kterékoli fázi diabetu,“ vyjmenovala MUDr. Szabó a dotkla se i otázky nákladnosti antidiabetické léčby, která sice nebývá často otevřeně skloňována, ale je v rozhodovacím procesu také důležitá. Léčbu glifloziny lze v současnosti pořídit za poloviční cenu ve srovnání s analogy GLP‑1, jinými slovy, za stejné finanční prostředky je možné léčit dva pacienty. Výčtem dalších benefitů gliflozinů přispěl MUDr. Jan Šoupal, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Zdůraznil, že při léčbě glifloziny dochází ke zlepšení funkce ledvin a jejich v zásadě nefroprotektivní účinky jsou důvodem, proč jsou dnes glifloziny preferovány jako první volba hned po metfominu. „Měly by být zváženy prakticky ve všech indikacích, nejen u pacientů s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním. Metformin na úvod chceme, ale tam, kde to například z důvodů renálního selhání nejde, vidíme, že se kompenzace pacientů zhoršuje. Glifloziny jsou nefroprotektivní, zachovávají funkci orgánu, který je pro indikování metforminu zcela klíčový. Kombinace gliflozinu s metforminem mi tedy dává smysl i z tohoto důvodu,“ řekl MUDr. Šoupal.

Damoklovým mečem pacientů s diabetem jsou kardiovaskulární (KV) onemocnění. Vyskytují se u nich dvakrát až čtyřikrát častěji a jsou vedoucí příčinou úmrtí diabetiků 2. typu – velké studie ukazují, že až dvě třetiny těchto pacientů umírají následkem KV komplikací, přičemž se tím výrazně snižuje doba dožití, a to až o dvanáct let. Jak informoval prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., MBA, úřadující předseda České diabetologické společnosti ČLS JEP, výsledky loňského rozsáhlého dotazníkového průzkumu DEKODER (Diabetes mEllitus 2. typu a Kardiovaskulární Onemocnění u pacientů v péči Diabetologů, intErnistů a kaRdiologů v ČR) ukázaly, že KV komorbidity jsou u diabetiků časté, diabetologové jasně vnímají KV rizika svých pacientů a snaží se je aktivně ovlivnit – podle průzkumu je v ordinacích diabetologů až u 60 procent nemocných přítomna ischemická choroba srdeční. Téměř 40 procent diabetologů uvedlo, že při léčbě diabetu je jejich hlavním cílem prevence KV komplikací včetně úmrtí z KV příčin. Druhým nejčastějším cílem bylo zachování kvality života a na třetím místě se umístila kontrola glykémie. Téměř 85 procent dotázaných diabetologů pod pojmem „dekompenzovaný diabetik 2. typu“ rozumí „pacienta s nedostatečně kompenzovanou glykémií a KV rizikovými faktory“.

MUDr. Tomáš Hauer z Interního oddělení Nemocnice České Budějovice doplnil, že výsledky mortalitní randomizované klinické studie EMPA‑REG OUTCOME vnesly změny do paradigmatu diabetologie: „Bylo už tehdy přáním rozlišovat diabetiky podle přítomnosti a nepřítomnosti kardiovaskulárního rizika či přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění. Dnes je toto kritérium součástí mezinárodních diabetologických doporučených postupů, proto když chceme intenzifikovat léčbu po metforminu, mysleme na to, co naše pacienty čeká.“ Doplnil, že nefropatie souvisí nejen se stavem ledvin, ale i cév a srdce – je dobře doloženo, že u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou akcelerovány další KV změny. Pro diabetiky je zásadní i to, že kvůli změnám na makro‑ a mikrovaskulární úrovni čelí vysokému riziku vzniku srdečního selhání (SS). Je to onemocnění spojené s vysokou mortalitou a nízkou kvalitou života. „Proto je důležité nabídnout našim nemocným léčbu, která jednak bude umět srdečnímu selhání předcházet, jednak bude redukovat symptomatologii a počet hospitalizací u těch nemocných, kteří už srdeční selhání mají. Tyto požadavky splňují právě glifloziny, což se ukázalo ve studii EMPA‑REG OUTCOME s empagliflozinem. Nejrychleji na její výsledky zareagovala Evropská kardiologická společnost, která do roka ve svých guidelines doporučila, aby diabetici užívali empagliflozin v prevenci srdečního selhání,“ připomněl MUDr. Hauer.

Empagliflozin s nejsilnějšími důkazy

V úvodu další části sympozia prof. Grunberger předznamenal, že jedním z cílů tohoto setkání je rovněž zamyšlení nad tím, co je v diabetologii virtuální a co reálné. Za virtuální lze obecně považovat „tvrdá“ data randomizovaných klinických studií, na nichž stojí dnešní evidence‑based medicína. Tyto studie na základě jasně daných kritérií měří účinnost a bezpečnost léčby ve srovnání s komparátory, a jsou tak neocenitelným zdrojem vědecky validních, standardizovaných dat. Bývá jim však, zvláště v posledních letech, vytýkán způsob přísně regulovaného výběru studijní populace. Ta má většinou jen málo společného s heterogenní populací pacientů běžné diabetologické ordinace. Lékaři si proto přirozeně začali klást otázku, nakolik jsou výsledky klinických studií relevantní pro jejich nemocné v reálné praxi. Snaha poznat účinky léčby v reálném světě zrodila nový typ analýz, tzv. real‑world evidence (RWE), které retrospektivně hodnotí velké heterogenní populace nemocných díky pestré řadě zdravotnických databází. Lze říci, že bez evidence‑based medicíny zůstávají pouhé hypotézy, bez RWE naopak nejistota, s jakou mírou spolehlivosti lze výsledky studií aplikovat na pacienty v reálné klinické praxi. Ideálním stavem je, když výsledky RWE analýz korespondují s klinickými studiemi a stvrzují jejich endpointy. Na soulad obou typů studií lze narazit i v souvislosti s glifloziny, jak později ukázal doc. Prázný.

MUDr. Barbora Doležalová z Diabetologické a endokrinologické ambulance – IDE ČR s. r. o. v Chrudimi uvedla, že podává svým pacientům empagliflozin na základě čtyři roky staré studie EMPA‑REG OUTCOME: „Empagliflozin snižuje řadu kardiovaskulárních ukazatelů, ať už je to složený MACE, nebo kardiovaskulární mortalita, srdeční selhání a celková mortalita. Od té doby se objevily i jiné studie, prezentované v trochu jiném formátu – definoval se složený endpoint kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání, což nebylo součástí originálních výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME. Přesto se ukázalo, že empagliflozin redukoval tyto příhody o celých 34 procent.“ Dodala, že pro ni a její pacienty je velmi důležitá také ochrana funkce ledvin. V EMPA‑REG OUTCOME došlo ke snížení výskytu renálních endpointů o 40 procent a byla prokázána udržitelnost glomerulární filtrace, což je předpokladem pro lepší zdraví pacientů a pro možnost použít další antidiabetika do kombinace. Účinky léčby empagliflozinem na renální funkce byly publikovány v časopise NEJM v roce 2016 (Wanner C et al.). Prokázalo se o 39 procent nižší riziko nově vzniklé nefropatie nebo jejího zhoršení, o 38 procent nižší riziko progrese do makroalbuminurie, o 44 procent nižší riziko zdvojnásobení sérového kreatininu a o 55 procent nižší riziko zahájení dialýzy.

MUDr. Milan Flekač, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze doplnil, že KV a renální profit z léčby empagliflozinem nebyl ve studii EMPA‑REG OUTCOME vykoupen zvýšeným výskytem nežádoucích účinků, včetně těch závažných, které by vedly k přerušení léčby. Léčbu empagliflozinem lze tudíž hodnotit jako velmi bezpečnou. Ukázalo se i to, že pacienti léčení empagliflozinem byli významně méně často hospitalizováni z jakékoli příčiny než nemocní z kontrolní skupiny. „Proč preferovat empagliflozin před jinými glifloziny? Z mého pohledu zejména proto, že jako jediný z gliflozinů v rámci studií zaměřených na kardiovaskulární bezpečnost dokázal významným způsobem redukovat mortalitu, parametr, který považujeme za hlavní cíl léčby pacientů s diabetem,“ řekl MUDr. Flekač. Připomeňme, že empagliflozin snížil KV mortalitu o 38 procent a celkovou mortalitu o 32 procent. Názorněji lze říci, že šedesátileté osobě s diabetem dokáže léčba empagliflozinem prodloužit život o 2,5 roku. A platí, že čím dříve se s léčbou začne, tím je efekt větší – pětačtyřicetiletý pacient tak získá 4,5 roku života navíc. MUDr. Ludmila Brunerová z diabetologické a endokrinologické ambulance v Praze podotkla, že u dapagliflozinu primární kombinovaný endpoint ve studii DECLARE nevyšel a ve studii CANVAS s kanagliflozinem sice ano, ale především díky poklesu nefatálních příhod, nikoli KV mortality. Podle MUDr. Brunerové by sice někdo mohl namítnout, že populace pacientů nebyly v uvedených studiích srovnatelné. To je pravda, například ve studii s dapagliflozinem byla populace výrazně méně riziková. Pokud by se však porovnaly výsledky pouze těch pacientů, kteří již skutečně mají KV onemocnění, ukázalo by se, že pouze empagliflozin snížil jak KV, tak celkovou mortalitu i v této skupině nemocných.

Reálná praxe kopíruje klinické studie empagliflozinu

Empagliflozin má tedy data z randomizovaných klinických studií nejrobustnější a jako jediný z lékové skupiny gliflozinů dokázal, že snižuje KV a celkovou mortalitu. „Pochybovači mohou namítnout, že jde o data z klinických studií, a je proto otázkou, zda léčba bude stejně fungovat i u reálných pacientů v ambulanci. Na tuto otázku nám naštěstí poskytla odpovědi analýza reálné praxe EMPRISE,“ řekl doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Analýza reálné praxe EMPRISE (Empagliflozin Real‑World Effectiveness) byla zahájena v USA v roce 2015 a dosud probíhá. Plánuje zahrnout více než 200 000 pacientů z různých amerických zdravotnických databází. Jako komparátor byl použit inhibitor DPP‑IV (gliptin). Populaci tvořili noví pacienti, kteří dosud neužívali gliptiny ani glifloziny. K dispozici je zatím analýza 17 500 tisíce pacientů na gliptinech a 17 500 pacientů léčených empagliflozinem. „Ve studii EMPA‑REG OUTCOME se prokázala 35procentní redukce hospitalizací pro srdeční selhání, a zde, ve studii z reálné praxe, bylo zjištěno, že tento účinek je perfektně zkopírován, redukce zde dosáhla dokonce 44 procent,“ zdůraznil doc. Prázný a doplnil, že se ukázalo i to, že oproti inhibitorům DPP‑IV snižuje empagliflozin riziko hospitalizace z jakýchkoli příčin o 22 procent, návštěvy v ambulanci snižuje o čtyři procenta a o 20 procent snižuje riziko opakovaných návštěv pohotovosti. Celkem 25 procent pacientů nemělo přítomné KV onemocnění a jednalo se o neselektovanou populaci, která svým profilem odpovídala skladbě pacientů běžných diabetologických ambulancí.

Jak přesvědčit pacienta, že empagliflozin je správná volba?

„Nás odborníky jste přesvědčili, že bychom měli volit glifloziny, respektive empagliflozin. Jak ale intenzifikaci léčby vysvětlíte svému pacientovi, který od vás dostane tabletku navíc?“ zeptal se prof. Grunberger členů obou expertních skupin. První skupina vsadila na racionální přístup a vysvětlování benefitů nové léčby pacientovi, který přestal být dobře kompenzovaný na metforminu a nedokázal snížit svou hmotnost, naopak ještě přibral.

„Navrhuji vám léčbu, která by nejenom vedla ke zlepšení kompenzace vašeho diabetu, ale mohla by mít taky vliv na vaši hmotnost. Pokud ten lék budete správně užívat, je pravděpodobné, že zhubnete a že si váhový úbytek taky dlouhodobě udržíte. Další účinek by nová léčba mohla mít na váš krevní tlak, víte, jak dlouho se s výší vašeho tlaku trápíme,“ promluvila k virtuálnímu pacientovi MUDr. Szabó. Nezapomněla zmínit změny, které nová léčba přinese, ale také možná řešení: „Chtěla bych vás upozornit, že tento lék bude pro vás znamenat jednu tabletku navíc, ale když vám bude sedět, můžeme při kontrole za měsíc zvolit kombinaci v jedné tabletě s lékem, který už užíváte, takže počet tabletek se vám už nemusí navyšovat.“ V komplexní edukaci také nechybělo upozornění na dodržování pitného režimu (zvýšení příjmu tekutin o půl litru denně) a podtrženy byly hlavní výhody léčby empagloflozinem – prodloužení života a snížení rizika vzniku KV komplikací.

MUDr. Hauer z druhé skupiny připomněl, že řada pacientů je pro léčbu gliflozinem vhodná, profitovali by z ní, ale nedosáhnou na kritéria úhrady. „To je náš denní chleba. Nabízíme proto nemocným variantu hradit si léčbu jako samoplátci a máme docela významný počet takových pacientů. Pokud jim tuto možnost nabídnete s tím, že tomu sami věříte a že si myslíte, že je to pro něj ta nejlepší varianta, tak zvládnete první krok k tomu, aby pacient s úhradou léčby na vlastní náklady souhlasil. Nestačí mu podat jen výčet informací, je třeba do rozhovoru vložit trochu emocí a přesvědčovací esence,“ prozradil MUDr. Hauer. Aktuálně vychází cena pro samoplátce na 40 Kč denně. „To je informace, se kterou se dá pracovat. Pokud jsou kuřáky, tak za den prokouří mnohem více, a úhrada léčby tak může být motivací k tomu, aby s kouřením přestali. Naše pacienty také motivujeme nějakým krokem navíc, například jim ukazujeme na velké obrazovce stenózy cév či záznamy z jejich glukometru. Někdy je negativní motivace, tedy negativní perspektivy špatně léčeného diabetu, stejně dobrá jako motivace pozitivní,“ myslí si MUDr. Hauer. Souhlasil s MUDr. Szabó v tom, že jádrem edukace má být sdělení, že nové léky pacientovi zkvalitní a prodlouží život a ochrání důležité orgány.

Zdroj: MT