Co se za posledních pět let změnilo v pohledu na diabetes

SOUHRN

Posledních pět let přineslo do diabetologie mnoho změn. Za tuto dobu byly vydány odbornými společnostmi European Association for the Study of Diabetes (EASD) a American Diabetes Association (ADA) postupně dva algoritmy pro volbu antidiabetik u diabetu 2. typu. Byly prokázány pozitivní kardiovaskulární účinky empagliflozinu a liraglutidu a pozitivní renální účinky gliflozinů. V České republice došlo ke zvýšení počtu diabetiků dispenzarizovaných praktickými lékaři a pro praktické lékaře byly vydány doporučené postupy nejen pro diagnostiku a léčbu diabetu, ale i prediabetu a pro léčbu diabetu ve stáří. Objevily se nové koncentrované inzuliny, biosimilární inzuliny a kombinované přípravky. Vývoj je tak akcelerován, že se s napětím očekává, co přinesou další léta.

Klíčová slova: antidiabetika, léčebné algoritmy, kardiovaskulární a renální účinky, biosimilární inzuliny, koncentrované inzuliny

SUMMARY

A lot of changes have been brought in the diabetology in last five years. European Association for the Study of Diabetes (EASD) and American Diabetes Association (ADA) gradually issued two algorithms for selecting antidiabetics for type 2 diabetes in that period. Positive cardiovascular influence of empagliflozin and liraglutide and positive renal influence of gliflozin were proven. There has been an increase in the number of diabetics being in dispensary care of practitioners in Czech Republic. There are guidelines issued for practitioners, not only for diagnostics and treatment of diabetes but also for prediabetes and diabetes treatment for elderly. New concentrated insulins, biosimilar insulins and combined products have appeared. The development is also accelerated that it is eagerly expected what new things the next years are going to bring for us.

Key words: antidiabetic drugs, therapeutic algorithms, cardiovascular and renal effects, biosimilar insulins, concentrated insulins

ÚVOD

Diabetologie patří k oborům, které se velmi bouřlivě rozvíjejí. Nechce se skoro věřit, že už je to dvacet let, co byla na Evropském diabetologickém kongresu v Barceloně prezentována v přeplněných olympijských halách studie UKPDS, která prokazovala, že intenzivní léčba diabetu 2. typu přináší významný pokles výskytu mikro‑ a makrovaskulárních komplikací. Před deseti lety pak byla vyhodnocena extenze této studie a byla prokázána existence fenoménu metabolické paměti: Intenzivní léčba diabetu 2. typu zahájená po jeho zjištění má efekt ještě po dvaceti letech, zatímco odložení intenzivní léčby do pozdějších let tento účinek již nemá. Před deseti lety byla publikována Nissenova metaanalýza, která prokázala negativní kardiovaskulární efekty rosiglitazonu, a ten přestal být předepisován. To upozornilo na kardiovaskulární rizika podávání antidiabetik. Je to také přesně deset let, co bylo definitivně ve studii ORIGIN prokázáno, že inzulinový analog glargin nemá negativní kardiovaskulární a onkologické účinky.

Za posledních pět let se toho na první pohled tolik neudálo. Nové lékové skupiny – inhibitory dipeptidylpetidázy 4 a inkretinová analoga – se používají o hodně déle než pět let a je to přesně pět let, co v Evropě používáme glifloziny. Přesto i poslední léta přinesla pro diabetologii mnoho nového.

ALGORITMY LÉČBY

Je tomu právě pět let, co EASD a ADA publikovaly nový algoritmus léčby diabetu 2. typu,¹ který byl v roce 2015 nahrazen schématem novým (obr. 1).²

První algoritmus dával možnost ve druhém kroku – po metforminu – volit z pěti skupin antidiabetik, a druhý dokonce ze šesti skupin. V posledních desetiletích jsme léčili diabetes 2. typu podle potřeby léky, které zlepšují převážně inzulinovou senzitivitu (metformin a thiazolidindiony), léky ovlivňujícími inzulinovou sekreci (zejména deriváty sulfonylurey) a třetí možností byla substituce vyhasínající sekrece inzulinu podávaným inzulinem. V současnosti víme, že patogeneze diabetu 2. typu je složitější a snažíme se ovlivnit tzv. DeFronzův oktet popsaný již před osmi lety.³ Nejkomplexněji do těchto poruch zasahuje tzv. inkretinová léčba a léčba glifloziny.⁴ Přes používaná pomocná kritéria nebyla v druhém kroku dosud zvýhodňována žádná ze šesti skupin antidiabetik. Až nyní i Česká diabetologická společnost v doporučeném postupu konstatovala, že glifloziny zvýhodňuje jejich pozitivní kardiovaskulární efekt. Americká společnost klinických endokrinologů (ACCE) publikovala schéma, kde léky jsou již uveřejněny v určitém pořadí, a lék uvedený výše má tedy preferenci před léky uvedenými pod ním. Toto doporučení v druhém kroku mírně preferuje inkretinová analoga (obr. 2).⁵

Toto schéma i doprovodné texty k Evropským doporučeným postupům připouštějí při vysoké hodnotě glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) zahájit léčbu diabetu dvoj‑ či trojkombinací léků.

Cílová kritéria kompenzace se také před pěti lety změnila. Cíle léčby jsou různé podle zařazení pacientů do skupin (tab. 1).

KARDIOVASKULÁRNÍ A RENÁLNÍ ÚČINKY LÉKŮ

Jak bylo uvedeno, před deseti lety byl poprvé popsán negativní kardiovaskulární efekt antidiabetik u rosiglitazonu. Od té doby jsou kardiovaskulární účinky antidiabetik pečlivě sledovány. Donedávna byla prokazována jen kardiovaskulární neutralita (gliptiny, inkretinová analoga) či zvýšené kardiovaskulární riziko s rizikem vázaným na hypoglykemii.⁶ Až recentně bylo u dvou léků (empagliflozin a liraglutid) prokázáno, že výrazně snižují kardiovaskulární riziko. Empagliflozin navíc snižuje i riziko srdečního selhání. To jsou nepochybně hlavní novinky v diabetologii v posledních pěti letech. Velmi zajímavý je kardiovaskulární efekt, který byl přesvědčivě prokázán u empagliflozinu ve studii EMPA‑REG OUTCOME.⁷

Studie EMPA‑REG OUTCOME sledovala efekt přidání empagliflozinu ke standardní léčbě na mortalitu a morbiditu u pacientů s diabetem 2. typu ohrožených vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod. Primárním cílem studie bylo zhodnotit efekt empagliflozinu na kombinovaný kardiovaskulární cílový ukazatel 3P‑MACE (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální mozková mrtvice). Hlavním sekundárním cílovým ukazatelem byl 4P‑MACE (3P‑MACE spolu s hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris). Dále byly ve studii hodnoceny samostatné kardiovaskulární příhody z primárního složeného cíle a pak hospitalizace pro srdeční selhání a smrt z jakýchkoli příčin. Studie EMPA‑REG OUTCOME prokázala superioritu v primárním cíli (3P‑MACE). Pacienti randomizovaní k užívání empagliflozinu měli o 14 % méně příhod primárního cílového ukazatele ve srovnání s placebem (poměr rizik, hazard ratio [HR] 0,86; 95,02% confidence interval, interval spolehlivosti [CI] 0,74–0,99; p < 0,001 pro non‑inferioritu, p = 0,04 pro superioritu). Příhody sekundárního cíle (4P‑MACE) se u pacientů užívajících empagliflozin vyskytly o 11 % méně často (HR 0,89; 95% CI 0,78–1,01; p < 0,001 pro non‑inferioritu, p = 0,08 pro superioritu). Empagliflozin ve srovnání s placebem signifikantně snížil riziko smrti z kardiovaskulárních příčin (HR 0,62; 95% CI 0,4–0,77; p < 0,001), riziko smrti z jakékoli příčiny (HR 0,68; 95% CI 0,57–0,82; p < 0,001) a riziko hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,65; 95% CI 0,50–0,85; p = 0,002).

V roce 2016 byla publikována nefrologická data ze studie EMPA‑REG OUTCOME.⁸ Empagliflozin snížil progresi nefropatie o 39 % a nově vzniklou mikroalbuminurii o 38 %; o 45 % také snížil výskyt kardiovaskulárních úmrtí u pacientů s proteinurií. Rovněž snížil výskyt zdvojnásobení koncentrace sérového kreatininu o 44 % a potřebu zahájení hemodialýzy o 55 %. Tyto výsledky mají nejen osobní význam pro život diabetiků s nefropatií, ale i úžasný ekonomický dopad ve snížení potřeby dialýzy u diabetiků skoro o polovinu.

Koncem března 2017 byla na kongrese Americké kardiologické společnosti zveřejněna studie CVD-REAL. Nešlo o opravdovou klinickou studii, analyzována byla jen data z národních registrů péče o diabetiky z celkem šesti zemí zahrnující téměř 1,3 milionu pacientů. Byla srovnávána skupina léčená nově glifloziny (154 000 pacientů) se skupinou léčenou jinými antidiabetiky (154 000 pacientů – ti byli vybráni randomizovaně tak, aby obě skupiny byly srovnatelné v základních charakteristikách pacientů). Primárním cílem bylo sledování výskytu srdečního selhání (obr. 3) a sekundárním cílem bylo sledování celkové mortality (obr. 4).

Výsledky v jednotlivých zemích nebyly signifikantně odlišné. V Evropě převažovalo podání dapagliflozinu a v USA kanagliflozinu. Empagliflozin byl na obou kontinentech podáván méně, tedy u 5–8 % pacientů. Výskyt srdečního selhání poklesl o neuvěřitelných 39 % a celková úmrtnost dokonce o 51 %. Výsledky této studie ukázaly, že impozantní výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME se podařilo potvrdit ve studii z reálné klinické praxe a léčba glifloziny tak výrazně mění kardiovaskulární prognózu diabetiků 2. typu.

Dalším zásadním výsledkem, který přinesl rok 2016, je kardiovaskulární studie LEADER.⁹ Cílem studie LEADER bylo posoudit dlouhodobý účinek liraglutidu na kardiovaskulární a jiné klinicky významné příhody u nemocných s diabetem 2. typu. LEADER byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, do které byli zařazeni pacienti s koncentrací HbA_1c > 7,0 % a s vysokým rizikem vzniku příhod.

Primární sledovaný parametr byl zaznamenán u signifikantně nižšího počtu pacientů léčených liraglutidem (13,0 %) ve srovnání s placebem (14,9 %) a byla tak prokázána superiorita liraglutidu ve srovnání s placebem (HR 0,87; 95% CI 0,78–0,97; p < 0,001 pro non‑inferioritu, p = 0,01 pro superioritu). Rovněž četnost úmrtí z kardiovaskulárních příčin byla statisticky významně nižší při terapii liraglutidem (4,7 %) v porovnání s placebem (6,0 %) (HR 0,78; 95% CI 0,74–0,97; p = 0,007), podobně jako četnost úmrtí z jakýchkoli příčin (8,2 % vs. 9,6 %; HR 0,58; 95% CI: 0,74–0,97; p = 0,02). Výskyt nefatálních infarktů myokardu (6,0 % vs. 6,8 %; HR 0,88; p = 0,11), nefatálních cévních mozkových příhod (3,4 % vs. 3,8 %; HR 0,89; p = 0,30) a hospitalizací pro srdeční selhání (4,7 % vs. 5,3 %; HR 0,87; p = 0,14) nebo pro nestabilní anginu pectoris (2,6 % vs. 2,7 %; HR 0,98; p = 0,87) byl nesignifikantně nižší ve skupině liraglutidu v porovnání s placebem.

NOVÉ LÉKY V POSLEDNÍCH PĚTI LETECH

Jak již bylo uvedeno, relativně novou skupinou léků jsou glifloziny. Klinické studie byly zahájeny kolem roku 2000. Ve Spojených státech amerických byl jako první lék této skupiny schválen kanagliflozin v roce 2013 a v roce 2014 následovaly dapagliflozin a empagliflozin. V Evropě byl jako první k použití schválen dapagliflozin v roce 2012 a až později empagliflozin a kanagliflozin. Nyní je podávání těchto léků běžné a velmi úspěšné. Novinkou posledních let je možnost podávat inkretinová analoga 1× týdně (exenatid QW‑Bydureon). Brzy budou dostupné i další léky podávané 1× týdně.⁶

Novinkou je kombinace inkretinového analoga inzulinu v jedné injekci. V současnosti je k dispozici přípravek Xultophy pro injekční léčbu, který obsahuje 100 jednotek/ml inzulinového analoga degludeku a 3,6 mg/ml inkretinového analoga liraglutidu. V několika studiích bylo prokázáno, že tato léčba je efektivnější než samotné podání inzulinového analoga glarginu, a to jak z hlediska hodnot HbA_1c, tak proto, že vede k redukci tělesné hmotnosti a jeho podávání provází také nižší riziko vzniku hypoglykemie oproti samotné léčbě inzulinem.⁶ Brzy budou k dispozici i další kombinace inkretinového analoga a inzulinového analoga v injekcích.

Takzvané biosimilars (podobné biotechnologické produkty) jsou nové verze existujících biofarmaceutických přípravků, u kterých vypršela patentová ochrana. Vyrábějí se s využitím shodného výchozího genetického materiálu a registrace je jim vydána na základě srovnatelnosti s referenčním produktem z hlediska kvality, bezpečnosti a účinnosti. Za předpokladu, že mechanismus účinku je ekvivalentní ve všech indikacích, mohou být biosimilars registrovány se stejnými indikacemi, které jsou schváleny u referenčního produktu. Diabetologie se zatím týká jen problematika inzulinu. Již je v praxi využíván biosimilární inzulin – Abasaglar. Ten obsahuje v 1 ml 100 jednotek inzulinového analoga glarginu. Indikace a kontraindikace (a prakticky celý SPC) jsou totožné s inzulinem glargin.

Další významnou změnou jsou koncentrované inzuliny (200 j/ml či 300 j/ml), které umožňují podání vysokých dávek inzulinu v menším objemu tekutiny.⁶

Na trh v České republice se letos dostává nové centrálně působící antiobezitikum – Mysimba (fixní kombinace naltrexon– bupropion ER).¹⁰ Ve studiích s touto kombinací byl prokázán významný pokles koncentrace HbA_1c u diabetiků 2. typu.

NOVINKY V ČESKÉ DIABETOLOGII

Česká diabetologie si udržuje vysokou kvalitu zejména díky tomu, že nové léky se k nám dostávají brzy po schválení Evropskou unií.

Nejvýznamnější změna v české diabetologii je již starší než pět let. Od roku 2010 může být diabetik 2. typu bez komplikací dispenzarizován u praktického lékaře. Praktičtí lékaři si výrazně rozšířili znalosti o diabetu. Postupně byly pro praktické lékaře vydány jak monografie o diabetu,¹¹ tak doporučené postupy, a to nejen pro diabetes, ale i např. pro prediabetes a pro péči o starší diabetiky.^12,13 Prevenci diabetu nelze prakticky realizovat jinde než v ordinacích praktických lékařů.

Významnou novinkou v ČR je i schválení kontinuálních glykemických senzorů hrazených ve větším rozsahu z veřejného zdravotního pojištění. Všechna tato opatření ukazují, že si Česká republika začíná uvědomovat, že diabetes je extrémně závažné onemocnění a pacienti musejí mít adekvátní léčbu včas.

ZÁVĚR

Posledních pět let přineslo do diabetologie mnoho změn a s napětím jsou očekávána léta příští. Minulé roky ukázaly, že cílem farmakoterapie není jen korigovat glykemii, ale i komplexně ovlivnit kvalitu života a rizika pacienta. Hlavními jsou rizika kardiovaskulární. Zcela jistě dojde k dalšímu rozvolnění preskripce směrem k praktickým lékařům tak, aby ta nejčasnější stadia léčby diabetu využívala více skupin léků.

Největší nadějí diabetologie je zcela jistě biologická léčba. U obou typů diabetu destruuje betabuňku zánět a mechanismy cytotoxicity. Je velmi pravděpodobné, že tyto fenomény budou vhodným typem biologické léčby ovlivnitelné. Je pravděpodobné, že oba typy diabetu se jednou v budoucnu už nebudou léčit, ale zastaví se hned na počátku rozvoje diabetického syndromu, či dokonce nové preventivně působící léky ani rozvoj diabetického syndromu neumožní.

LITERATURA

1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient‑centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012;55:1577–1596.

2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient‑centered approach update to a position statement of the American diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:140–149.

3. DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58:773–795.

4. Svačina Š. Nový pohled na antidiabetika vzhledem ke klinickému účinku a k tzv. DeFronzovu oktetu. Medicína po promoci 2016;2:117–121.

5. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm‑2016 Executive Summary. Endocr Pract 2016;22:84–113.

6. Svačina Š. Antidiabetika – historie, současnost a perspektivy. Praha: Axonite, 2016.

7. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.

8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:323–334.

9. Buse JB, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:1798–1799.

10. Svačina Š. Minulost a současnost centrálně působících antiobezitik. Medicína po promoci 2016;3:265–268.

11. Karen I, Svačina Š (eds). Diabetes mellitus v primární péči. 2. rozšířené vydání. Praha: Axonite, 2014.

12. Karen I, a kol. Prediabetes. Doporučený postup pro praktické lékaře. SVL, 2013.

13. Karen I, a kol. Léčba diabetes mellitus u starších pacientů. Doporučený postup pro praktické lékaře. SVL, 2013.

Zdroj: MT