Co se o biologické léčbě dozvídáme z registrů?

Evidence je v současné medicíně založena na výsledcích velkých randomizovaných kontrolovaných studií, které však mají určitá omezení: "Pacienti jsou zde pečlivě vybíráni, jejich počet je omezený, expozice léku bývá relativně krátká, a někdy proto z vícečetných důvodů nestačíme vysledovat některé důležité jevy, jež odhalí až klinická praxe," říká na úvod prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel pražského Revmatologického ústavu, a dodává, že registry, otevřené studie a extenze přinášejí cenné aditivní informace, více se blížící realitě běžné klinické praxe.

Remise v klinické praxi

"Remise" je ve studiích týkajících se anti-TNF přípravků snad nejčastěji skloňovaným pojmem. Studie COMET zjišťovala počty pacientů s revmatoidní artritidou (RA), kteří zůstávali v remisi (potvrzené hodnotou indexu DAS < 3,2), a porovnávala skupinu 263 nemocných léčených methotrexatem (MTX) se skupinou užívající jeho kombinaci s etanerceptem (n = 265). Po 52 týdnech zůstávalo v remisi 64 % pacientů léčených kombinačně, oproti 41 % nemocných pouze na MTX.

Co ale víme o remisích v běžné klinické praxi? Prof. Pavelka připomíná výstupy z německého registru RABBIT, jenž disponuje i velkou kontrolní skupinou: "Šance, že nemocní zůstanou v remisi, se zde při užívání biologik zdvojnásobuje a šance, že díky terapii získají i fyzickou soběstačnost, je dokonce čtyřnásobná oproti kontrolní skupině." Na otázku, jaké jsou faktory, které určují pravděpodobnost, že dosáhneme remise, když nemocného s RA zařadíme na biologickou léčbu do registru, odpovídají švédská data (více než 23 000 pacientů). Jestliže je pacient mladší, mužského pohlaví a současně užívá chorobu modifikující léčiva (DMARDs), tak má velkou šanci (45 %). Naopak, šance jsou nižší, pokud mají nemocní před zahájením léčby vysokou aktivitu onemocnění, horší funkční poškození a jsou starší (31 %).

Hlavní rozdíl je v toleranci

Jak vypadá možnost dosažení remise díky nasazení biologické léčby (BL) u českých pacientů? V národním registru ATTRA (viz rámeček) existuje i v pokročilých kohortách s průměrným 12letým trváním RA šance na docílení remise. Blíží se 30 % a je vyšší po etanerceptu než po adalimumabu či infliximabu. V českém registru je také relativně nízký počet nemocných, kteří po podávání biologik nedosáhli klinické odpovědi.

"Bylo zjištěno, že doba, po kterou je třeba nemocné léčit, než docílí remise, je nejkratší u etanerceptu. Tento přípravek také vykazuje nejdelší přežívání (neboli schopnost vydržet na terapii), což potvrzují například data z dánského registru DANBIO, jež porovnávala tento parametr s infliximabem, anebo z tříletého lombardského registru LOHREN, kam už byl zařazen i adalimumab," uvádí prof. Pavelka a dodává, že o tom, jak dlouho budou nemocní s RA přežívat na léčbě, rozhoduje výskyt nežádoucích účinků, především akutních systémových reakcí.

Observační studie ukazují na skutečnost, že rozdíly mezi jednotlivými anti-TNF nespočívají ani tak v jejich účinnosti, jako ve schopnosti nemocných je dlouhodobě tolerovat.

O čem vypovídá LUNDEX

Srovnávání účinků jednotlivých biologických léčiv v registrech je podle K. Pavelky vždy krajně obtížné a snadno zpochybnitelné, protože získaná data nejsou randomizována. Některé údaje přesto stojí za zmínku. Není totiž důležité pouze to, jak dlouho nemocný s RA přežívá na léčbě, ale v jakém klinickém stavu se přitom nachází.

O těchto údajích vypovídá index LUNDEX, který tyto dva parametry koreluje. Určuje procento pacientů, již v konkrétní okamžik přežívají na léčbě, ale zároveň na ni vykazují dobrou a střední odpověď ("Good and Moderate Response") dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu (EULAR). Česká data ukazují v tomto smyslu na významné rozdíly mezi jednotlivými anti-TNF přípravky, po čtyřech letech porovnávání adalimumabu, infliximabu a etanerceptu činí rozdíl indexu LUNDEX ve prospěch posledně jmenovaného až +10 procent.

Dalším zajímavým údajem, který vyplývá z velkých registrů, je skutečnost, že adherence k léčbě u nemocných s ankylozující spondylitidou, psoriatickou artritidou a juvenilní idiopatickou artritidou je lepší než u RA. Je to dáno nižším výskytem nežádoucích účinků u skupiny se spondylartritidami. Poslední údaje z britského a švédského registru poukazují na významné snížení kardiovaskulární (KV) mortality ve skupině léčených anti-TNF přípravky oproti skupině nemocných s RA léčených konvenčními DMARDs. Intenzita zánětu je dnes uznávaným rizikovým faktorem aterogeneze a výrazné a dlouhodobé potlačení zánětu (například dlouhodobým snížením CRP) může přispívat k poklesu výskytu KV komplikací.

Proč potřebujeme data z registrů?

Registry nám poskytují velmi cenné informace týkající se bezpečnosti BL, jejíž podávání s sebou nese i potenciální rizika. "Jde především o nádorová onemocnění a infekce, jichž se bojíme nejvíce. Podstatně méně často se pak vyskytují neurologické, kardiovaskulární, hematologické, autoimunitní, plicní a kožní projevy. Někdy jsou popisovány také infuzní reakce nebo reakce v místě vpichu," vypočítává prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., prezident České revmatologické společnosti, jenž působí v pražském Revmatologickém ústavu.

Data z registrů jsou podle něj velmi potřebná, protože do klinických studií je obvykle vybírána jinak zdravá populace, zatímco v klinické praxi se běžně vyskytují "reální" pacienti s řadou komorbidit, což může hrát zcela zásadní roli při hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčiv. Informace z registrů jsou v tomto smyslu mnohem přesnější a přirozenější. Na rozdíl od většiny klinických studií umožňují registry také dlouhodobé a nepřímé porovnání léčivých přípravků mezi sebou.

"V Evropě momentálně existuje řada různě velkých pacientských registrů zaměřených na biologickou léčbu některých revmatických chorob, většina z nich má v oblasti hodnocení bezpečnosti porovnávací skupinu. Naším cílem je vytvořit něco jako panevropskou databázi, kde bychom mohli vyhodnocovat už opravdu velký soubor nemocných (40 až 50 000) a kam by se samozřejmě připojil i náš národní registr. Této iniciativě zatím bohužel Evropská unie nepřidělila potřebné finanční prostředky, já věřím, že se tak stane v dohledné době," uvádí prof. Vencovský.

Otázka infekcí

Jaké jsou tedy konkrétní výstupy z registrů týkající se bezpečnosti anti-TNF léčby? Bylo zjištěno, že iniciální riziko závažných infekcí po zahájení této terapie klesá s délkou jejího trvání. Čím déle léčíme, tím je infekcí méně, protože citliví pacienti jsou vyselektováni hned na začátku.

Pokud se vezmou vážné infekce jako celek, pak podle prof. Vencovského mezi jednotlivými léčivy není rozdílu. Podle velkého britského registru (více než 20 000 pacientů) jsou daleko nejčastější infekce kůže a měkkých tkání, infekce dolních cest dýchacích se naopak vyskytovaly více v kontrolní skupině nemocných pouze na bazálních antirevmaticích (a bez BL).

Rozdíly existují ve výskytu TBC, ta je, ve srovnání se solubilním receptorem, častější u anti-TNF protilátek. Švédský registr ukazuje asi na čtyřnásobně četnější výskyt TBC u biologik oproti standardním DMARDs. "Infekce herpes zoster se nevyskytuje příliš často. Německá data ukazují asi na 1,6násbně vyšší riziko proti běžné populaci. Případy vážného herpes zoster ophtalmicus či diseminované herpetické infekce byly vzácné," vypočítává prof. Vencovský.

A co nádory?

Na sledování nádorů v souvislosti s biologickou léčbou se specializují ve Švédsku.
Riziko vzniku všech nových solidních tumorů v čase není podle registru ARTIS zvýšené, data podle prof. Vencovského přirozeně kolísají. Je známo, že riziko lymfomů je vyšší u nemocných s RA, mimořádně však závisí na aktivitě onemocnění.

Pacienti s velmi vysokou aktivitou mají asi 70krát vyšší riziko vzniku tohoto nádoru oproti jedincům s nízkou aktivitou. Protože ale BL dostávají prioritně právě lidé s vysokou aktivitou, tak se skutečný výskyt lymfomu u RA hodnotí jen velmi obtížně.

"Nejnovější data z francouzského registru, který hodnotí všechny pacienty, včetně například Sjögrenova syndromu, ukazují, že riziko lymfomu je oproti kontrolní populaci asi 2,4krát vyšší, rozdíl mezi monoklonálními protilátkami a solubilním receptorem je zde ovšem markantní. Riziko vzniku lymfomu spojené s užíváním etanerceptu nebylo v tomto sledování prakticky zvýšeno," uzavírá prof. Vencovský.


---

Národní registr ATTRA: zaměřeno na účinnost

Existují registry mnohem větší než ten český, založený v roce 2001. Největší jsou ve V elké Británii, Švédsku a Německu, což je jistě dáno i počtem obyvatel (s námi je srovnatelný například dánský či švýcarský registr). Český registr ATT RA, který je mimochodem jediný v regionu střední a východní Evropy, se od svého vzniku zaměřuje kromě sledování bezpečnosti především na účinnost biologické léčby.

"Když se chcete soustředit na výskyt vzácných nežádoucích účinků, například na výskyt lymfomů, tak jsou pro vás cenná data v řádu desítek tisíc pacientů. K takovým hodnotám se ještě dlouho nepřiblížíme. Vždyť Evropská léková agentura (EMA) v současnosti kvůli sledování vzácných autoimunitních komplikací povoluje data z největších evropských registrů, aby se dostala k údajům od zhruba 100 000 pacientů," říká prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel Revmatologického ústavu Praha.

Registr pracuje hlavně s informacemi, jež se týkají účinnosti a jejichž sledování je komplexní: kvalita života se například odečítá ze tří různých ukazatelů, hodnoty aktivity se sledují frekventně - už po dvou měsících, u části nemocných byla dokonce hodnocena rentgenová progrese, což je opravdu raritní. Celkem je v registru ATT RA aktuálně zaregistrováno asi 4 100 pacientů, aktivně je léčeno přibližně 2 700 lidí, z toho 1 460 s revmatoidní artritidou. Výsledky registru ATT RA byly opakovaně vybrány k ústní prezentaci na evropském sjezdu EULAR a byly rovněž prezentovány formou pěti zahraničních publikací. Jsou také podkladem pro zprávu o účinnosti biologické léčby v Česku, kterou Česká revmatologická společnost každý rok vypracovává pro potřeby zdravotních pojišťoven.

Zdroj: Medical Tribune