Co rok, to inovace v léčbě diabetu

Program 52. diabetologických dnů v Luhačovicích obohatilo také symposium farmaceutické společnosti AstraZeneca, inovativního výrobce širokého portfolia antidiabetik. Přípravky této společnosti tvoří již řadu let základ léčebných postupů u mnoha pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Během svého symposia společnost AstraZeneca některé své přípravky znovu připomněla.

2013: SAXAGLIPTIN

Očekáváními spojenými s prvním uvedením gliptinů na trh se ve svém sdělení zabýval prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Endokrinologického ústavu a ÚLBLD 1. LF UK a VFN v Praze. Účinek gliptinů je úzce spojen s inkretiny. Tyto hormony se uvolňují ve střevě jako odpověď na perorální příjem potravy. Dosud byly izolovány glukózo‑ ‑dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) a glukagon‑like peptid 1 a 2 (GLP‑1 a GLP‑2). V závislosti na glykémii zvyšují tyto látky sekreci inzulinu v β‑buňkách pankreatu a snižují produkci glukagonu. Současně stimulují růst a množení β‑buněk a inhibují jejich apoptózu. Zpomalují vyprazdňování žaludku a působením v hypothalamu zvyšují pocit nasycenosti při jídle. Snižují glykémii nalačno (FPG) i glykémii postprandiální (PPG). Fyziologicky vytvořené inkretiny však poměrně brzy podléhají biodegradaci enzymem dipeptidylpeptidáza 4 (DPP‑4). Jeho inhibice je základem mechanismu účinku inhibitorů DPP‑4 neboli gliptinů.

Profesor Haluzík zdůraznil, že o výši glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) u pacientů v iniciálních stadiích diabetu (DM) 2. typu rozhoduje především PPG, takže dává smysl léčit pacienty přípravky, které tuto glykémii přímo ovlivňují, tedy inhibitory DDP‑4. „Pokud jsme měli z použití gliptinů obavy, týkaly se především hypoglykémie, vzestupu hmotnosti a vlivu na kardiovaskulární riziko,“ řekl profesor Haluzík. Kombinace saxagliptinu s metforminem prokázala v dlouhodobé studii vliv na snížení HbA_1c srovnatelný s účinkem kombinace glipizidu s metforminem. „Hlavní rozdíl byl v tom, že saxagliptin nevyvolával hypoglykémie a rovněž nedocházelo ke zvyšování hmotnosti. U většiny inhibitorů DPP‑4 dokonce hmotnost diabetika mírně klesá, i když jen v jednotkách kilogramů,“ sdělil profesor Haluzík. Dále se posuzovala otázka kardiovaskulárního (KV) rizika. Studie SAVOR, EXAMINE a TECOS měly podobné uspořádání a všechny prokázaly neutrální vliv inhibitorů DPP‑4 na KV riziko. Hodnotil se kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkové příhody u pacientů léčených saxagliptinem (SAVOR), alogliptinem (EXAMINE) a sitagliptinem (TECOS) ve srovnání s placebem. V tomto uspořádání studií jsou inhibitory DPP‑4 bezpečné, přinejmenším tři výše zmiňované, jejichž KV studie jsou ukončeny. Přesto studie SAVOR rozpoutala velkou diskusi o možné spojitosti léčby inhibitory DPP‑4 se vznikem srdečního selhání. Při analýze nejrůznějších výsledků byla u pacientů léčených ve studii saxagliptinem zjištěna vyšší frekvence hospitalizací pro srdeční selhání, což ovšem nebyl primární ani sekundární cíl studie. Ve studii EXAMINE s alogliptinem byla zaznamenána statisticky nesignifikantní tendence ke zvýšení počtu hospitalizací, ve studii TECOS se sitagliptinem tato tendence zaznamenána nebyla. Studie s vildagliptinem a linagliptinem zatím probíhají, přesnější data budeme znát během několika let. Zvýšení počtu hospitalizací pro srdeční selhání ve studii SAVOR vedlo k následné analýze dat z reálné klinické praxe. Cílem bylo porovnat riziko vzniku srdečního selhání u pacientů s diabetes mellitus 2. typu léčených inhibitory DPP‑4 oproti léčbě deriváty sulfonylurey (více než 200 000 pacientů) a dále u nemocných léčených saxagliptinem oproti léčbě sitagliptinem (více než 100 000 pacientů). Studie byly retrospektivní, observační, kohortové s párováním pomocí skóre a s využitím amerických medicínských databází. Při hodnocení složeného KV cílového ukazatele ani při srovnání rizika srdečního selhání nebyl ve studii porovnávající inhibitory DPP‑4 s deriváty sulfonylurey zjištěn signifikantní rozdíl. Při porovnání léčby saxagliptinem s léčbou sitagliptinem nebyl také zjištěn žádný rozdíl. Vzhledem k počtu zařazených pacientů jde o velmi silná data. Výsledek podpořilo i adekvátní statistické zpracování i to, že pacienti byli srovnatelní. Určitou limitací jsou použité databáze, které nebyly primárně určeny pro výzkumné účely. „Lze tedy uzavřít, že možná souvislost rizika srdečního selhání s léčbou inhibitory DPP‑4 bude vyžadovat ještě další výzkum, ale už teď je jasné, že inhibitory DPP‑4 představují bezpečnou alternativu léčby diabetu 2. typu bez rizika vzniku hypoglykémie či vzestupu hmotnosti. Výhodou je dobrá tolerance a celkově malý výskyt nežádoucích účinků, proto jsou vhodné i pro starší pacienty a pro nemocné s renálním selháním. Do budoucna bychom se měli zamyslet nad tím, nakolik je účelné sledovat všechny možné dostupné činitele v klinických studiích a výsledky klinických studií porovnávat i s výsledky studií observačních,“ řekl na závěr profesor Haluzík.

2014: DAPAGLIFLOZIN

Gliflozinům (inhibitory SGLT2), které jsou novou skupinou léků snižujících glykémii nezávisle na inzulinu, se věnovala doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., z III. gerontometabolické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Glifloziny tak doplňují mechanismy účinku antidiabetik závislých na inzulinu s minimálním rizikem hypoglykémie. Prvním gliflozinem uvedeným na trh byl dapagliflozin. Svým mechanismem účinku patří mezi vysoce selektivní inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru (SGLT2) a brání zpětnému vstřebávání glukózy z ultrafiltrátu v proximálním tubulu ledvin zpět do krevního oběhu. Dochází tak k vylučování glukózy močí, což vede na jedné straně ke snížení glykémie, a to glykémie nalačno (FPG) a především postprandiální glykémie (PPG), a na straně druhé ke ztrátě energie (ztráta 100 g glukózy denně se promítne do energetické bilance jako úbytek 400 kcal), což vede ke snížení hmotnosti. Současně dochází ke zlepšení funkce β‑buněk pankreatu a zvýšení citlivosti buněk na inzulin, čímž se zlepšuje utilizace endogenní glukózy. Při dlouhodobé terapii pak dochází k pozitivní změně lipidového spektra. Bylo popsáno i snížení hodnot krevního tlaku (TK). Dále jsou známy přímé i nepřímé protektivní účinky gliflozinů na renální funkce. Z klinických účinků, jako je snížení HbA_1c, tělesné hmotnosti i TK je patrné, že jeden lék může ovlivnit současně několik metabolických poruch, jimiž diabetik trpí. Mechanismus účinku gliflozinů není vázán na inzulin a důležité je, že nezvyšuje riziko vzniku hypoglykémie. Glifloziny můžeme kombinovat s metforminem i s inzulinem. Dapagliflozin je v současné době dostupný i ve fixní kombinaci s metforminem. „Komplexní účinky dapagliflozinu byly sledovány v širokém a dlouhodobém programu klinických předregistračních studií fáze III. Čtyřletá klinická randomizovaná studie s dapagliflozinem potvrdila významné snížení glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), snížení hmotnosti a krevního tlaku. Výhodná se jeví kombinace dapagliflozinu nejen s metforminem, ale i s inzulinem, která v klinické praxi potvrzuje, že je možné snížit dávky inzulinu při zachování velmi dobrého účinku léčby,“ uvedla docentka Šmahelová. Na klinické studie účinnosti a bezpečnosti s glifloziny navázaly prospektivní mortalitní studie, které v současné době většinou ještě probíhají. První dokončenou mortalitní studií je EMPA‑REG Outcome s canagliflozinem, probíhá studie CANVAS s canagliflozinem a DECLARE‑TIMI 58 právě s dapagliflozinem, která zahrnuje širokou populaci (přes 17 000 pacientů) pacientů s DM 2. typu a s různými rizikovými kardiovaskulárními faktory, a její výsledky tak budou pro klinickou praxi velmi přínosné. Nedávno byla publikována metaanalýza klinických hodnocení s dapagliflozinem fáze IIb/III, jejíž výsledky naznačují jeho potenciální příznivý kardiovaskulární účinek, který je konzistentní s komplexním přínosem inhibitorů SGLT2 na kardiovaskulární rizikové faktory (snížení HbA_1c, hmotnosti a krevního tlaku). V každém případě je klinickými studiemi potvrzeno, že léčba glifloziny je s ohledem na ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů pro pacienty velmi přínosná. „Ráda bych ještě zdůraznila, že k paradigmatu léčby diabetu patří individuální přístup k pacientům zahrnující stanovení individuální cílové glykémie, individuálního léčebného schématu – pro nemocného co nejjednoduššího, nejefektivnějšího a nejbezpečnějšího. Což dapagliflozin a jeho fixní kombinace splňují,“ uzavřela docentka Šmahelová.

2015: FIXNÍ KOMBINACE DAPAGLIFLOZIN A METFORMIN

MUDr. Eva Račická z diabetologické a interní ambulance v Ostravě poznamenala, že nové schéma doporučené léčby diabetes mellitus 2. typu České diabetologické společnosti ČLS JEP není jednoduché, protože všechny léky druhé volby po selhání léčby metforminem jsou kladeny na stejnou úroveň. Důvodem je, že zatím nemáme přesvědčivá data z klinických studií o preferenci některé z kombinací. Při volbě léku ke kompenzaci hyperglykémie bychom měli také myslet na riziko hypoglykémie a na vliv na tělesnou hmotnost a krevní tlak a tuto podmínku splňují glifloziny. „Pokud je naším cílem těsná kompenzace a má‑li nový pacient zachycený DM 2. typu s vysokou hladinou HbA_1c nad 75 mmol/mol, pak lze očekávat, že monoterapie nebude mít uspokojivý efekt na časnou kompenzaci. Proto je vhodné zahájit časnou kombinační léčbu antidiabetiky s komplementárním účinkem. Včasnou úpravou hodnot glykovaného hemoglobinu zkracujeme dobu, kdy pacient trpí hyperglykémií,“ řekla MUDr. Račická. Důležitá je také adherence pacienta k léčbě a tu mohou zvýšit fixní kombinace. Lékaři od nich očekávají nejen snížení glykémie a dlouhodobý účinek, ale i bezpečnost s minimálním rizikem vzniku hypoglykémií a ovlivněním hmotnosti, tedy její pokles nebo neutrální účinek. Studie (Gellhorn, et al.) zjišťovala dotazníkovou metodou u sta pacientů s diabetes mellitus 2. typu, jak by si představovali ideální lék. Nízké riziko hypoglykémie uvedlo nejvíce z nich (24,7 %). Až na dalších místech se objevily požadavky na nenavýšení hmotnosti, nevyvolání nauzey a na účinnost. Očekávání pacientů může naplnit fixní kombinace dapagliflozinu s metforminem. Studie, která hodnotila včasné podání kombinační léčby 10 mg dapagliflozinu s metforminem ve srovnání s monoterapií metforminem a s monoterapií dapagliflozinem, potvrdila, že kombinace snižuje HbA_1c účinněji než obě monoterapie. Dále statisticky významně snižuje hmotnost a během sledování nedošlo k žádné závažné hypoglykémii. Stejný účinek prokázala klinická studie (Bailey, et al.) porovnávající kombinaci dapagliflozinu s metforminem oproti placebu u diabetiků s delší dobou trvání onemocnění, u nichž selhávala léčba metforminem. Studie prokázala dlouhodobé snížení hodnot HbA_1c, a navíc dlouhodobý pokles hmotnosti během dvouletého sledování. Ke snížení hmotnosti o 4,5 kg a ke zmenšení obvodu pasu v průměru o 5 cm došlo z důvodu prokázaného úbytku tukové tkáně. Kombinace dapagliflozinu s metforminem byla dále srovnávána s kombinací glipizidu s metforminem. Po 52 týdnech léčby bylo dosaženo při podávání dapagliflozinu stejného poklesu hodnot HbA_1c, ale velmi nízké incidence hypoglykémie oproti léčbě kombinací s glipizidem. Navíc glipizid vedl k nárůstu hmotnosti, zatímco dapagliflozin k jejímu k poklesu ještě po čtyřech letech trvání studie. Rovněž bylo prokázáno, že podávání jedné ranní 10mg dávky dapagliflozinu působí na snížení hodnot HbA_1c stejně jako podávání fixní kombinace rozdělené do dvou dílčích dávek po 5 mg. Ekvivalenční studie prokázaly, že není rozdíl mezi podáním fixní kombinace a současným podání dvou léků. „Fixní kombinace léčbu zjednodušuje a zvyšuje adherenci k léčbě, a vede tak ke kompenzaci diabetu. V současné době máme k dispozici dva přípravky s dapagliflozinem a s různou dávkou metforminu, které nám umožňují léčbu individualizovat,“ zakončila MUDr. Račická.

2016: EXENATID LAR

Na relativně nová antidiabetika, dlouhodobě působící agonisty receptorů GLP‑1 se zaměřil ve své přednášce MUDr. Jan Šoupal z Diabetologického centra z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Tyto látky patří mezi inkretinová analoga. MUDr. Šoupal upozornil na to, že někteří pacienti s DM 2. typu mají v porovnání se zdravými jedinci snížené postprandiální hladiny fyziologicky produkovaného inkretinového hormonu GLP‑1. Velmi důležité je, že u většiny pacientů s diabetem 2. typu navíc pozorujeme sníženou odpověď β‑buněk na účinky fyziologicky produkovaných inkretinů, což se projeví sníženým inkretinovým efektem. Tento efekt se ale dá obnovit vysokými dávkami inkretinových analog, která jsou navíc rezistentní k deaktivaci enzymem DPP‑4. Z mechanismu účinku inkretinových analog vyplývá, že léčba těmito přípravky je maximálně efektivní při zachované sekreci inzulinu. Aby byla dostatečně účinná, měla by být hladina C‑peptidu nalačno vyšší než 300 pmol/l a po stimulaci dvakrát vyšší. GLP‑1 analoga tvoří, například v porovnání s inhibitory DPP‑4, výrazně heterogennější skupinu léků. Můžeme je dělit se na prandiální (krátkodobě působící exenatid aplikovaný 2× denně a lixisenatid 1× denně) a non‑prandiální analoga. K non‑prandiálním patří střednědobě působící (liraglutid s aplikací 1× denně) a dlouhodobě působící GLP‑1 analoga (například exenatid LAR s aplikací 1× týdně). Exenatid LAR je v současné době jediné GLP‑1 analogon, které můžeme podávat v České republice. K dispozici jsou studie, které se zabývají otázkou, která skupina GLP‑1 analog snižuje efektivněji HbA_1c. „Prakticky všechny studie se shodují na tom, že prandiální analoga mají menší vliv na glykovaný hemoglobin a o něco větší vliv na postprandiální glykémii, zatímco non‑prandiální snižují účinněji hladiny HbA_1c a méně účinně postprandiální glykémii, i když tento efekt je stále poměrně dobře vyjádřen. Tendence ve světě směřují spíše k používání non‑prandiálních GLP‑1 agonistů,“ sdělil MUDr. Šoupal. K základním poznatkům z klinických studií patří zjištění, že vliv dlouhodobě působících GLP‑1 agonistů na snížení HbA_1c je ve srovnání s ostatními běžně používanými perorálními antidiabetiky (DPP‑4 inhibitory a pioglitazonem) prokazatelně vyšší. Zajímavé je také srovnání s dlouhodobě působícími inzulinovými analogy. Ve studii porovnávající dlouhodobě působící exenatid LAR podávaný jednou týdně s inzulinem glargin bylo po třech letech dosaženo rozdílu ve snížení hodnot HbA_1c 13 mmol/ml vs. 10 mmol/ml ve prospěch exenatidu LAR. Tento rozdíl může být dán výraznějším vlivem exenatidu LAR na hodnotu postprandiální glykémie. V této i v jiných podobných studiích se navíc průměrná dávka inzulinu glargin pohybovala mezi 30 až 40 jednotkami. Podstatný rozdíl je možné pozorovat v odlišném vlivu na tělesnou hmotnost, který na konci studie s exenatidem LAR činil čtyři a půl kilogramu ve prospěch GLP‑1 analoga a navíc byl tento vliv poměrně setrvalý v čase.

Jak bylo již uvedeno, významná část z celkového vlivu dlouhodobě působících GLP‑1 agonistů na snížení HbA_1c je dána snížením postprandiální hyperglykémie. „Těmito přípravky léčíme nejčastěji pacienty se vstupní hodnotou HbA_1c mezi 60 a 70 mmol/mol. U těchto pacientů se na celkové výši HbA_1c podílí postprandiální glykémie přibližně z 50 %, její ovlivnění tedy může být klíčové,“ řekl MUDr. Šoupal. Ve studii DURATION bylo u téměř 60 % pacientů dosaženo cílových hodnot HbA_1c (< 53 mmol/mol), přičemž vstupní hodnoty se pohybovaly kolem 70 mmol/mol. Jak známo, léčba GLP‑1 agonisty samostatně nebo v kombinaci s jinými nehypoglykemizujícími antidiabetiky prakticky nevede k rozvoji hypoglykémie, což může být dokumentováno také kasuistikami pacientů, kteří se rozhodli pro suicidium vysokými dávkami GLP‑1 agonistů.

Vedle vlivu na snížení hyperglykémie a hmotnosti vede léčba GLP‑1 agonisty také k mírnému snížení krevního tlaku, a to především u těch pacientů, kteří mají na počátku vysoké vstupní hodnoty TK. K dalším účinkům patří pozitivní ovlivnění diabetické dyslipidémie.

„Z léčby non‑prandiálními GLP‑1 agonisty profitují především pacienti s metabolickým syndromem se zachovanou sekrecí inzulinu a pacienti, kteří dostanou možnost spolupodílet se na rozhodnutí o další léčbě. Často pak volí subkutánní aplikaci jednou týdně namísto léčby, která vyžaduje aplikaci jedné nebo několika injekcí denně a která navíc přináší podobnou nebo ve většině případů dokonce o něco nižší účinnost.

Zdroj: