Co říkají recentní diabetické studie

Myšlenka, jež stojí za studií NAVIGATOR, je celkem srozumitelná a logická. Jestliže je postprandiální glykémie významným rizikovým faktorem pro kardiovaskulární příhody a jestliže se u většiny pacientů současně významně zvyšuje postprandiální glykémie při přechodu z porušené glukózové tolerance do diabetu, je pravděpodobné, že ovlivnění postprandiální glykémie sníží počet nemocných, u nichž se vyvine diabetes, a ještě se sníží riziko kardiovaskulárních příhod. Podobný výsledek byl získán ve studii STOP NIDDM, kde byla jako intervence použita akarbióza.

Výsledek studie NAVIGATOR, uveřejněný v březnu tohoto roku, přinesl jisté zklamání. Vliv léčby nateglinidem u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí na riziko vzniku diabetu nebyl prokázán a nebyl prokázán ani vliv nateglinidu na riziko kardiovaskulárních příhod (standardní sumární hlavní ukazatel – smrt, cévní mozkové příhody, akutní infarkt myokardu).

Osoby léčené nateglinidem měly proti těm na placebu po celou dobu sledování lehce nižší postprandiální glykémii, rozdíl však neovlivnil riziko manifestace diabetu. Léčení nateglinidem měli vyšší hmotnost a větší objem pasu (přímý důsledek terapie). Možná tato skutečnost ovlivnila progresi do diabetu. Sklon křivek popisujících průběh postprandiální glykémie je v obou větvích stejný, je naprosto shodný s průběhem křivek ve studii UKPDS, což znamená, že nateglinid pouze mírně posunul průměrnou postprandiální glykémii níže, ale nezabránil úbytku sekrece inzulinu.

Avšak osoby na placebu měly postprandiální glykémii ještě nižší, což autoři vysvětlují jako důsledek metodiky, kdy v den provedení oGTT byla ráno dávka nateglinidu vynechána. Jako důkaz udávají konečný rozdíl v glykovaném hemoglobinu, který byl nižší u osob léčených nateglinidem. Tyto však také měly nižší glykémii nalačno.

Postprandiální hyperglykémie je důsledek nejen selhávající sekrece inzulinu, ale také inzulinové rezistence (periferních tkání i jaterních buněk). Nateglinid řeší pouze jednu část problému. Navíc, nedovede patrně snížit rychlost ubývání sekrece inzulinu (křivky vzestupu postprandiální glykémie jsou souběžné, takže asi také neurychluje apoptózu B‑buněk, na rozdíl od glibenclamidu). Snížit riziko diabetu mohou zejména takové postupy a intervence, které ovlivní inzulinovou rezistenci (rosiglitazon, orlistat, inhibitory ACE), anebo sníží celkovou zátěž glukózou (akarbóza). Pouhé zvýšení sekrece inzulinu asi nestačí. Vycházím ovšem z předpokladu, že v mezidobí měly osoby léčené nateglinidem postprandiální glykémii nižší než osoby na placebu, není to ovšem jisté.

Dokončení na str. B8

Tato studie jistě může zpochybnit tezi o rizikovosti postprandiání glykémie. Je však třeba připomenout, že rozdíl v KV riziku je dán v první řadě absolutní výškou postprandiální glykémie. Ve studii NAVIGATOR byl rozdíl mezi větvemi malý. Postprandiální hyperglykémie může být pouze známkou rizikového metabolismu, který její izolované snížení neřeší. Závěrem k této práci mohu dodat, že vůbec nelze říci, proč léčba snižující zejména postprandiální glykémii nebyla efektivní. Někde je chyba. Asi.

NAVIGATOR : Valsartan a incidence diabetu a KV příhod

Dlouhou dobu se ví, že léčba hypertenze farmaky ovlivňujícími angiotensin‑reninový systém snižuje riziko vzniku diabetu ve srovnání s léčbou beta‑blokátory a thiazidovými diuretiky. Spekuluje se o možných vlivech, které za tímto efektem stojí, nicméně přesvědčivě nebyl potvrzen žádný z možných mechanismů. Oproti tomu je celkem všeobecně přijímaná myšlenka, že terapie inhibitory ACE či sartany snižuje kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem.

Ve studii NAVIGATOR byl hodnocen i přínos léčby valsartanem ve smyslu snížení rizika nového diabetu a snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s prokázanou porušenou glukózovou tolerancí. Při mediánu pěti let sledování došlo při léčbě valsartanem ke snížení rizika vniku diabetu o relativních 14 %, tento výsledek je potvrzením již známých nálezů a činí jistou pozici terapie ovlivňující angiotensin‑reninový systém v první řadě volby při léčbě hypertenze u osob v prediabetu. Proti očekávání, a to i když byl zřetelný rozdíl v hodnotách krevního tlaku systolického i diastolického, nedošlo ke snížení definovaného kardiovaskulárního rizika.

Rozdíl ve výšce krevního tlaku v obou větvích zřejmě stál za tendencí snížení rizika cévních mozkových příhod (rozdíl byl však statisticky nevýznamný, p = 0,07). Vliv intervence hypertenze se v první řadě promítne do snížení rizika cévních mozkových příhod, což by mělo být důsledkem jakékoli kvalitní antihypertenzní terapie. V této studii se zřejmě neprokázal žádný rozdíl z toho důvodu, že hodnoty krevního tlaku byly již na začátku celkem příznivé. Vliv na ostatní kardiovaskulární komplikace by byl důsledkem vlastního metabolického efektu valsartanu. V této studii nebyl prokázán, což může souviset s tím, že celkově se jednalo o dobře terapeuticky ošetřenou populaci s celkově velmi malou mortalitou (roční mortalita okolo 1 %).

Z výsledku studie si pro praxi lze odnést několik doporučení – přípravky ovlivňující angiotensin‑reninový systém by měly být léky první volby u osob s porušenou glukózovou tolerancí, snižují riziko vzniku diabetu. Jistě významnou roli v prevenci diabetu hraje intervence životosprávy. U osob s prediabetem se celkově v současnosti riziko závažných kardiovaskulárních příhod snižuje, jistě je to důsledek racionální a současně intenzivní terapie hypertenze, hyperlipidémie a hyperglykémie.

ACCORD: Význam intenzivní léčby hypertenze

Předpokládá se, že křivka popisující vztah mezi mortalitou a výškou krevního tlaku má tvar J; tedy se snižujícím se krevním tlakem klesá riziko smrti do určitého bodu, při dalším snižování se riziko smrti zvyšuje. Je to celkem logické, protože určité natlakování krevního řečiště potřebujeme k životu. Do uveřejnění výsledků studie ACCORD však nebylo zcela jasné, kde leží hodnota krevního tlaku, jež je bodem inverze vztahu. V tomto bodě se prospěch z terapie zvrátí v dosti významný neprospěch.

Snížení krevního tlaku pod normu jako cíl terapie diabetu je celkem ambiciózní cíl s jistě špatně předpovídatelným efektem. Asi proto musel být testován. Studie neprokázala, že by bylo přínosem pro pacienty s diabetem 2. typu cílit hodnoty krevního tlaku až pod systolu 120 mm Hg z hlediska mortality. K plánu studie a metodice mám jednu základní výhradu, která vyplývá z mých osobních zkušeností (to ale také znamená, že situace se v Americe může lišit od mé ambulantní praxe, a tím pádem je má poznámka hodně irelevantní).

Frekvence syndromu bílého pláště je v diabetologické ambulanci mnohem vyšší, než jsem očekával. To v praxi znamená, že pokud celý ohromný soubor pacientů obsahuje desítky procent těch, kteří v ambulanci vykazují vlastně falešně vyšší hodnoty, je intervence souboru ve výsledku poznamenána tím, že desítky procent pacientů mají v běžném životě nižší hodnoty krevního tlaku, než by měli mít i podle protokolu. Možná jsme svědky stejné situace, jaká je v léčbě hyperglykémie – snížit ji přesně na normu je těžké, ale snížit ji na normu tak, aby nedošlo ke vzniku hypoglykémie, která pacienty může i zabít, je opravdu, ale opravdu velmi těžké.

Druhá moje poznámka se váže k prvotnímu smyslu terapie hypertenze – ačkoliv se vědělo dlouho, že hypertenze se asociuje s riziky řady chorob, terapie hypertenze přinesla význam zejména a hlavně ve snížení rizika cévních mozkových příhod. V tomto směru ACCORD nezklamal. Intenzivní terapie přinesla snížení rizika všech stejně jako nefatálních mozkových příhod. K zabránění jedné příhody je nutno léčit 89 pacientů intenzivně po dobu 5 let. Nevím, zda někteří interpretátoři výsledků této studie v opojení z prémií, které poskytují některé třídy antihypertenziv, nezapomněli na hlavní smysl snižování hypertenze.

ACCORD: Význam kombinované terapie hypolipidemiky

Fibráty mají smutný osud. Vlastně doposud neexistuje jediná, dostatečně velká studie, která by testovala jejich význam u pacientů, u nichž jsou v první řadě indikováni. To jsou ti, kdo mají primárně vysoké triglyceridy a nízký HDL cholesterol. To jsou ti, již mají inzulinovou rezistenci v takové míře, že mají vysoké KV riziko. U těchto nemocných sice terapie statiny přináší významný efekt, ale reziduální riziko je stále relativně vysoké.

Ve studii ACCORD se prokázalo to, co se vědělo, i to, co se tušilo. Vědělo se, že u jiné než výše definované populace nemá léčba fenofibrátem valný význam. Tušilo se, že naopak u dobře indikovaných pacientů by mohlo přidání fenofibrátu ke statinu ovlivnit významně prognózu pacientů v pozitivním smyslu.

Z obecného pohledu, kdy léky mají dostávat ti, co z terapie mají prokazatelný a největší prospěch, je přínos studie ACCORD nebývalý. Medicína je prostě složitá a rozhodování o tom, jakou léčbu vybrat, je stále složitější.

Jen se zoufalstvím myslím na ty, kdo se budou řídit výsledky podle závěrečného odstavečku abstraktu studie CONCLUSION: kombinace fenofibrátu se simvastatinem nesnižuje riziko kardiovaskulárních příhod, není doporučeno rutinní podávání. Ano, už dlouho se ví, že u neindikovaných pacientů nemají být farmaka podávána. Ale studie ACCORD prokázala (predefinovaná analýza!), že ve správné indikaci je přínos kombinace simvastatin/fenofibrát velký.

Závěrem. Citované, resp. komentované studie přinesly méně poznatků a zásadních sdělení, než se očekávalo. Snad nejdůležitější je ale potvrzení smyslu a bezpečnosti kombinované léčby simvastatinem a fenofibrátem u osob s projevy inzulinové rezistence a diabetem.

Zdroj: Medical Tribune