Co říká bližší pohled na respirační chinolony

Chinolony jsou řazeny do skupin (generací) obvykle podle spektra účinku a farmakologických vlastností. S výjimkou chinolonů 1. generace se všichni ostatní zástupci označují jako fluorochinolony podle připojení atomu fluoru k základní molekule. Většina přípravků je dostupná v perorální i parenterální aplikační formě.

\\ 1. generace chinolonů zahrnuje dnes již většinou překonané přípravky pro léčbu infekcí močových cest vyvolaných E. coli a dalšími gramnegativními střevními tyčkami (kyselina nalidixová, kyselina oxolinová, kyselina pipemidová, cinoxacin a další).

\\ 2. generace má vyšší antimikrobiální aktivitu na mikroby než první, širší antimikrobní spektrum a spolehlivou systémovou distribuci (výjimkou je norfloxacin). K hlavním zástupcům patří ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, pefloxacin a některé další v ČR neregistrované přípravky (např. enoxacin, fleroxacin, lomefloxacin, rufloxacin).

\\ 3. generace vykazuje rozšíření spektra účinnosti i na Streptococcus pneumoniae (a některé další grampozitivní koky), některé přípravky mají zlepšené farmakologické vlastnosti. Do této skupiny patří léky neregistrované v ČR (gatifloxacin, pazufloxacin, sparfloxacin, tosufloxacin).

\\ 4. generace se vyznačuje ještě zesílenou aktivitou proti grampozitivním kokům (včetně S. pneumoniae) a některým anaerobům. Do této generace patří moxifloxacin a další přípravky, které však nejsou v ČR registrovány (gemifloxacin, trovafloxacin, sitafloxacin).

Získaná rezistence k chinolonům je nejčastěji způsobena mutací genů řídících replikaci a segregaci chromosomální DNA, méně často aktivním efluxem chinolonů z bakteriální buňky. Druhy bakterií, jejichž divoké populace jsou inhibovány hodnotami MIC v blízkosti hraniční koncentrace pro daný chinolon (např. stafylokoky nebo nefermentující gramnegativní tyčky), se stanou rezistentní již v důsledku jedné mutace, zatímco vznik rezistence u druhů inhibovaných velmi nízkými koncentracemi (např. E. coli nebo salmonely) vyžaduje mutace další.

Subinhibiční koncentrace fluorochinolonů, které jsou vytvářeny v důsledku podání nízkých dávek nebo nedostatečné systémové distribuce některých starších přípravků, selektují rezistentní buňky z původně citlivé populace bakterií. Tento jev podporuje dlouhodobé, případně opakované podávání fluorochinolonů.

Rychlý nárůst spotřeby fluorochinolonů byl především v nemocničním prostředí následován vzestupem a šířením rezistence mikrobů k této skupině antibiotik.

Chinolony patří k nejrizikovějším skupinám antibiotik vůbec, protože rezistence k nim vzniká velmi rychle, u některých původců infekcí už v průběhu léčby, a je povětšinou zkřížená mezi všemi zástupci. To je důvod, proč jsou fluorochinolony především léky rezervními, indikovanými v situacích, kde jsou jiná antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná pro léčbu z důvodu toxicity či nežádoucích účinků.

Zařazení přípravků do generací se podle různých pramenů může lišit. Moxifloxacin a další zástupci 4. generace a 3. generace jsou někdy pro svou aktivitu na pneumokoky označováni jako „respirační“ fluorochinolony.

Pro respirační fluorochinolony s širokým spektrem účinku na respirační patogeny se používá i termín „antipneumokokové fluorochinolony“.

V následujícím textu se podrobněji zmíníme o v současnosti v České republice nejvíce využívaném respiračním chinolonu – moxifloxacinu.

Moxifloxacin (Avelox)

Moxifloxacin je indikován pro pacienty starší 18 let k léčbě akutní bakteriální sinusitidy (ABS), akutní exacerbace chronické bronchitidy (AECB), středě těžké komunitní pneumonie (CAP), v případě, kdy užití antibiotik běžně užívaných k úvodní léčbě těchto infekcí není považováno za vhodné, nebo tato antibiotika při léčbě infekce selhala.

Moxifloxacin je dispozici v perorální i intravenózní formě. Potahovaná tableta (400 mg) se polyká celá s dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se mohou se užívat nezávisle na příjmu potravy. Další možností, jak podat moxifloxacin 400 mg, je v pomalé intravenózní infuzi, opět jedenkrát denně.

Moxifloxacin je in vitro účinný proti širokému spektru grampozitivních i gramnegativních patogenů. Baktericidní aktivita moxifloxacinu vychází z inhibice obou topoisomeráz typu II (DNA gyrázy a topoisomerázy IV), nezbytných pro bakteriální replikaci DNA, transkripci a opravy. Farmakodynamické výzkumy ukázaly, že baktericidní účinek moxifloxacinu je závislý na koncentraci. Bylo zjištěno, že minimální baktericidní koncentrace (MBC) jsou v rozmezí minimálních inhibičních koncentrací (MIC).

Po perorálním podání se moxifloxacin vstřebává rychle a téměř úplně. Absolutní biologická dostupnost činí přibližně 91 procent. Po perorální dávce 400 mg jsou nejvyšší koncentrace 3,1 mg/l dosaženy za půlhodinu až čtyři hodiny po podání.

Moxifloxacin se velmi rychle distribuuje do extravaskulárního prostoru, váže se převážně na sérový albumin. U pacientů s mírnou až závažnou renální poruchou nebo u pacientů na dlouhodobé dialýze (např. hemodialýza) a na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze není třeba žádná úprava dávkování. K dispozici je velmi málo údajů o užívání u pacientů s jaterním poškozením. Také starší nemocní a pacienti s nízkou tělesnou hmotností nevyžadují žádnou úpravu dávkování. Podání moxifloxacinu dětem a dospívajícím (< 18 let) je kontraindikováno.

Kontraindikacemi podání moxifloxacinu jsou hypersenzitivita na moxifloxacin, jiná chinolonová chemoterapeutika nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, těhotenství a kojení, věk pod 18 let, onemocnění/poškození šlach se vztahem k léčbě chinolonovými chemoterapeutiky v anamnéze.

V předklinických sledováních i klinických zkouškách u lidí byly na srdci po aplikaci moxifloxacinu pozorovány elektrofyziologické změny ve formě prodloužení QT intervalu.

Z hlediska bezpečnosti léku je proto moxifloxacin kontraindikovaný u následujících skupin pacientů:

\\ s vrozeným nebo získaným prodloužením QT

\\ s poruchami elektrolytů, zvláště u pacientů s neupravenou hypokalémií

\\ s klinicky významnou bradykardií

\\ s klinicky významným srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory

\\ se symptomatickými arytmiemi v anamnéze

Moxifloxacin se nesmí užívat současně s jinými léky, které prodlužují QT interval. Pro omezené množství klinických údajů je moxifloxacin také kontraindikován u pacientů s porušenou funkcí jater (Child‑Pughova třída C) a u pacientů se zvýšenou koncentrací transamináz větší než pětinásobek ULN (Upper limit of Normal, tj. horní hranice normálu). Jestliže se v průběhu léčby přípravkem Avelox objeví známky srdeční arytmie, léčbu je třeba zastavit a natočit EKG.

Při současném podávání moxifloxacinu a následujících léků není možno vyloučit indukování zesíleného účinku na prodloužení QT intervalu; jde o antiarytmika třídy IA (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid), nebo antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), neuroleptika (např. fenothiaziny, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid), tricyklická antidepresiva, některá antimikrobiální léčiva (sparfloxacin, erytromycin i.v., pentamidin, antimalarika, zvláště halofantrin), některá antihistaminika (terfenadin, astemizol, mizolastin) a jiná (cisaprid, vinkamin i.v., bepridil, difemanil).

Tento účinek může vést ke zvýšenému riziku ventrikulárních arytmií, zvláště pak torsade de pointes. Moxifloxacin je proto u pacientů, kteří užívají tyto léky, kontraindikovaný.

Mezi aplikací léků, jež obsahují dvojmocné a trojmocné kationty (např. antacida obsahující hořčík nebo hliník, tablety didanozinu, sukralfát a léčivé přípravky obsahující železo a zinek), a aplikací moxifloxacinu se musí dodržet interval šest hodin.

Současná aplikace živočišného uhlí s perorální dávkou moxifloxacinu 400 mg vede k význačnému snížení absorpce léku a snižuje systémovou dostupnost léku o více než 80 procent.

Kromě nevolnosti a průjmu byl výskyt všech nežádoucích účinků nižší než tři procenta. Ve velmi vzácných případech byly pozorované nežádoucí účinky po léčbě jinými fluorochinolonovými chemoterapeutiky, které se mohou vyskytnout i při léčbě moxifloxacinem: hypernatrémie, hyperkalcémie, hemolytická anémie, rhabdomyolýza a fotosenzitivní reakce, periferní neuropatie.

In vitro rezistence na moxifloxacin se vyvíjí pomalu, postupným procesem spojeným s mutací cílového místa v obou topoisomerázách typu II (v DNA gyráze a topoisomeráze IV). Moxifloxacin je špatným substrátem aktivního efluxního mechanismu u grampozitivních organismů.

Zkřížená rezistence je pozorována s ostatními fluorochinolony. Nicméně jelikož moxifloxacin inhibuje jak topoisomerázu II (DNA gyrázu), tak IV s ekvipotencí u některých grampozitivních bakterií, mohou být některé bakterie rezistentní na ostatní chinolony, ale citlivé na moxifloxacin.

Četnost získané rezistence se může u určitých druhů geograficky a s časem měnit. Zvláště při léčbě závažných infekcí je potřeba znát lokální informace o rezistenci organismů.

K moxifloxacinu běžně citlivé mikroorganismy, druhy, u nichž se může vyskytnout získaná rezistence a v podstatě rezistentní mikroorganismy, jsou uvedeny v tab. 1. Trvání léčby moxifloxacinem udává tab. 2.

V klinických studiích byl Avelox 400 mg potahované tablety podáván až po dobu 14 dnů. Moxifloxacin je respirační chinolon dostupný v České republice s širokým spektrem účinku a velmi dobrou snášenlivostí, který je dostupný v perorální i intravenózní formě. Je určen pro pacienty starší 18 let k léčbě akutní bakteriální sinusitidy, akutní exacerbace chronické bronchitidy a středně těžké komunitní pneumonie.

Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., Klinika nemocí plicních a tuberkulózy

Zdroj: Medical Tribune