Co přinesl rok 2011 v léčbě roztroušené sklerózy
Dříve, než se rozběhneme za novými poznatky, přinášíme vám připomenutí toho, co v léčbě RS přinesl rok 2011. Největší kongres zaměřený na roztroušenou sklerózu, společné zasedání Evropské a Americké komise pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (ECTRIMS/ACTRIMS), se konal v říjnu 2011 v Amsterdamu a zúčastnilo se ho téměř 7 000 lékařů a vědců. Z více než 1 000 prezentací doplněných symposii jsme vybrali zajímavá sdělení týkající se léčby RS.
Daclizumab
Dr. G. Giovannoni prezentoval výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie SELECT, která testovala léčebný efekt monoterapie daclizumabem s. c. 1× měsíčně. Daclizumab (DAC HYP) blokuje receptor CD25 pro interleukin 2 na aktivovaných lymfocytech, což je asociováno se zmnožením počtu CD56bright NK‑buněk. Celkem 600 pacientů s minimálně jedním relapsem RS v průběhu předchozích 12 měsíců, anebo s jednou gadolinium pozitivní lézí v průběhu předchozích 6 týdnů, bylo randomizováno do tří skupin, jimž byl po dobu 52 týdnů podáván 1× za 4 týdny subkutánně DAC HYP v dávkách 150 mg, 300 mg nebo placebo. Hlavním parametrem studie byl průměrný roční výskyt relapsů (annualized relaps rate – ARR). Obě skupiny pacientů léčených daclizumabem měly výrazně nižší hodnotu ARR než kontrolní skupina pacientů léčených placebem (0,21, 0,23 vs. 0,46; p < 0,001) a vyšší procento pacientů bez relapsu (81 %, 80 % vs. 64 %; p < 0,001).
Alemtuzumab
Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka anti‑CD52, která je používána pod názvem Campath k léčbě leukémie. U RS je podávána intravenózně ve tří‑ až pětidenním cyklu jedenkrát ročně a působí rychlý pokles lymfocytů, po němž následuje postupná obnova B‑buněk a monocytů, zatímco snížení CD4+ T‑buněk trvá. Prof. A. J. Coles z University of Cambridge vedl srovnávací studii CARE‑MS I, porovnávající účinky alemtuzumabu versus INFB‑1a podávaného 3× týdně u doposud neléčených pacientů s RS, a představil na kongresu její výsledky. Do dvouleté studie vstoupilo 581 pacientů, kteří byli randomizováni 2 : 1 na terapii alemtuzumabem 1× ročně ve tří‑ a pětidenních cyklech v dávce 12 mg/den i. v. nebo INFB‑1a v dávce 44 mg s. c. 3× týdně.
Průměrný věk pacientů ve studii byl 33 let, trvání nemoci 2 roky a EDSS 2,0. Studie měla dva hlavní cíle. Pacienti léčení alemtuzumabem měli riziko relapsu nižsí o 55 % oproti pacientům na interferonu (p < 0,0001). Studie nesplnila druhý hlavní cíl, jímž bylo snížení v kumulaci trvalého postižení (SAD – sustained accumulation of disability), definovaného jako progrese EDSS o ≥ 1 bod trvající ≥ 6 měsíců (nebo zvýšení ≥ 1,5 bodu v případě výchozí hodnoty EDSS < 1). SAD dosáhlo 8 % pacientů na alemtuzumabu oproti 11 % pacientů na interferonu (p = 0,22).
Výsledky studie CARE‑MS II, jež testovala stejný způsob léčby u pacientů, kteří měli relapsy při předchozí léčbě pro RS, byly uveřejněny v tiskovém prohlášení několik týdnů po kongresu.
Teriflunomid
Teriflunomid je aktivní metabolit leflunomidu, který je používán v léčbě revmatoidní artritidy, a jako inhibitor pyrimidinové syntézy má imunosupresivní účinky. Již dříve publikované studie fáze III TEMSO s teriflunomidem u RS ukázaly pozitivní výsledky na ARR – 0,37 u pacientů léčených teriflunomidem 7 či 14 mg versus 0,54 u placebo skupiny (p < 0,0001) – i na kumulaci trvalých příznaků (SAD splnilo 27,3 % pacientů z placebo skupiny, 21,7 % pacientů na 7 mg a 20,2 % pacientů na 14 mg teriflunomidu, p = 0,03). Tento lék nyní pod názvem Aubagio hodnotí FDA a rozhodnutí se očekává na konci března 2012. K nejčastějším nežádoucím účinkům léčby teriflunomidem patřil průjem, nevolnost a vypadávání vlasů. Na kongresu byla prezentována data z pětiletého sledování pacientů ze studie TEMSO, která potvrdila pozorování z prvních dvou let studie. Dr. A. Miller prezentoval účinky teriflunomidu na kognitivní funkce měřené pomocí testu PASAT‑3 (paced auditory serial addition test).
Fingolimod
Fingolimod (FTY720; Gilenya, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland) je prvním perorálním lékem schváleným k léčbě relabující remitentní formy RS. Fingolimod je strukturálním agonistou a zároveň funkčním antagonistou sfingosin 1‑fosfátového (S1P) receptoru vedoucím k internalizaci a degradaci tohoto receptoru, což zabraňuje vycestování autoreaktivních T‑lymfocytů z lymfatických tkání. Dalším z účinků fingolimodu podložených preklinickými experimenty je jeho schopnost procházet přes hematoencefalickou bariéru a ovlivňovat buňky v CNS kompartmentu a dále modulace mikrogliální aktivace.
V klinických studiích bylo dosud fingolimodem léčeno více než 20 000 pacientoroků a jeho terapeutický účinek a bezpečnostní profil byl prokázán ve dvou pivotních studiích.
Studie FREEDOMS je randomizovaná dvojitě zaslepená, studie fáze III, která zahrnula 1 272 pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg denně, 1,25 mg denně nebo placebem po dobu 2 let. Terapie fingolimodem vedla ke snížení rizika progrese disability o 30 %, redukci počtu nových Gd enhancujících lézí o 82 % a zpomalení atrofie mozku o 36 procent.
TRANSFORMS je randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie fáze III, která porovnávala terapii 0,5 mg fingolimodu denně s aktivní kontrolou (interferon beta‑1a, i. m.) u 1 280 pacientů po dobu 12 měsíců. Podávání fingolimodu v dávce 0,5 mg denně ve studii TRANSFORMS vedlo ke snížení průměrného ročního výskytu relapsů (ARR) o 52 % v porovnání s interferonem beta‑1a (Avonex). Také MR parametry sledující aktivitu onemocnění, jako je snížení množství nových enhancujících lézí, nových lézí na T2 váženém MR obrazu a zpomalení atrofie mozku o 31 %, svědčí o vyšší účinnosti fingolimodu oproti interferonu.
Ve státech Evropské unie je fingolimod 0,5 mg denně schválen specificky pro léčbu aktivní RR‑RS u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění po neúspěšné beta‑interferonové terapii nebo pro léčbu rychle se rozvíjející závažné RR‑RS.
Vzhledem k tomu, že pacienti, kteří splňují kritéria EMA k použití fingolimodu, tvoří jen podskupinu pacientů v pivotních studiích, byla v součinnosti se zástupci EMA provedena post‑hoc analýza podskupin pacientů s ohledem na aktivitu onemocnění.
U tří podskupin pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg nebo komparátorem byl hodnocen roční počet relapsů (ARR) a potvrzená progrese disability po 3 měsících. Skupinu č. 1 tvořili nemocní, jimž byl podáván INF v průběhu jednoho roku před studií a kteří měli stejný nebo vyšší výskyt relapsů v roce 1 než v roce 2 trvání studie. Ve skupině č. 2 byli pacienti, kterým byl podáván INF v průběhu 1 roku před studií a kteří měli ≥ 1 relaps v roce 1 a buď ≥ 1 gadoliniem enhancující T1 lézi, nebo ≥ 9 T2 lézi na baseline. Skupinu č. 3 tvořili naivní pacienti s rychle se rozvíjející RR‑RS, tzn. ≥ 2 relapsy v roce 1 a ≥ 1 gadoliniem enhancující lézi na baseline.
V rámci studie FREEDOMS fingolimod v dávce 0,5 mg oproti placebu významně snižoval ARR ve všech 3 skupinách: skupina č. 1 o ‑0,29 (0,16 až 0,52, p < 0,001, n = 60); skupina č. 2 o ‑0,38 (0,21 až 0,68, p < 0,01, n = 57); skupina č. 3 o ‑0,33 (0,17 až 0,62, p < 0,001, n = 48). Podobně ve studii TRANSFORMS fingolimod 0,5 mg – na rozdíl od INF – značně redukoval ARR ve skupinách č. 1 a 2: skupina č. 1 o ‑0,39 (0,24 až 0,62, p < 0,001, n = 166); skupina č. 2 o ‑0,39 (0,25 až 0,62, p < 0,001, n = 160). Výsledky skupiny č. 3 nebyly vzhledem k počtu pacientů statisticky významné (n = 27). Každopádně platí, že dávka 0,5 mg fingolimodu snížila riziko trvalé progrese disability ve všech 3 skupinách.
Fumarát, BG 12
Výsledky studie DEFINE (Determination of the Efficacy and Safety of Oral Fumarate IN RElapsing‑Remitting MS) prezentoval v Amsterdamu prof. R. Gold. DEFINE je randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická studie, která testovala bezpečnost a účinnost přípravku BG 12 v dávce 240 mg 2× nebo 3× denně v porovnání s placebem po dobu 24 měsíců. U pacientů léčených fumarátem 2× nebo 3× denně, došlo ke snížení počtu relapsů o 53 %, resp. 48 % v porovnání s placebem a ke snížení rizika SAD o 38 % (p = 0,005) a 34 % (p = 0,0128). Také výsledky hodnocení aktivity onemocnění na MR mozku potvrdily benefit léčby fumarátem, a to jak u počtu nových Gd enhancujících lézí, tak u celkového počtu lézí.
Změny terapie s Tysabri a léčebné prázdniny
Vzhledem ke vzrůstajícímu riziku PML, které se poutá k infekci virem JCV, byla prezentována studie RESTORE, testující efekt přerušení infuzí Tysabri po dobu 6 měsíců na klinické a radiologické parametry aktivity RS. RESTORE je randomizovaná, částečně placebem kontrolovaná studie, v níž klinicky stabilní pacienti na Tysabri po více než 12 měsíců byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 3 na Tysabri infuze, placebo infuze nebo terapii injekční DMD léčbou. Analýza předběžných dat, která byla prezentována v Amsterdamu, ukázala, že k návratu známek aktivity onemocnění na MR mozku dochází ve 12 týdnech po poslední infuzi.
-----
autor: MUDr. Jana Lízrová Preiningerová
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune