Co přináší vyjasnění podmínek u antiangiogenní léčby NSCLC

Antiangiogenní léčba dnes již patří mezi základní strategie léčby nemalobuněčného karcinomu plic. Na to, jak je v České republice využívána a jak ji optimalizovat, se zaměřilo setkání u kulatého stolu, které proběhlo během letošního kongresu PragueONCO. Tato akce nabídla příležitost k věcné diskusi nad problémy, které pneumoonkologové denně řeší.

Neoangiogeneze představuje jeden z nejdůležitějších mechanismů zodpovědných za růst nádoru a jeho metastazování. Klíčovým mediátorem tohoto procesu je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Tento protein je exprimován i fyziologicky. Nádor jej však produkuje extenzivně, což má vliv nejen na kvantitu, ale i na kvalitu novotvorby cév v nádorovém mikroprostředí. VEGF je zároveň i významným terapeutickým cílem – jeho inhibice prokazatelně přispívá ke kontrole onemocnění u řady onkologických diagnóz. Prvním registrovaným léčivým přípravkem blokujícím tuto molekulu je monoklonální protilátka bevacizumab. Tento přípravek je indikován k léčbě kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, renálního karcinomu, karcinomu ovarií, čípku děložního a v USA je registrován i pro léčbu gliomu. Vzhledem k univerzálnímu mechanismu účinku vstoupil také do pneumoonkologie. Podle ESMO guidelines je nyní bevacizumab určen pro první linii léčby neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů bez známé terapeuticky ovlivnitelné mutace a v dobrém výkonnostním stavu, a to se sílou doporučení 1A.

V České republice byla kombinace bevacizumabu s platinovým dubletem více využívána jen na některých pracovištích a počet léčených pacientů v ČR tak nebyl vysoký. Před více než rokem byly vyjasněny podmínky úhrady bevacizumabu v indikaci nemalobuněčného karcinomu plic. Rekapitulace toho, co takové zřetelné vymezení pravidel znamená, byla hlavním tématem diskuse podpořené společností ROCHE, která se konala během lednového kongresu PragueONCO. Na jejím začátku zástupci osmi center shrnuli své konkrétní zkušenosti. Z jejich vystoupení bylo patrné, že nastavení jasnějších podmínek jejich pracovištím uvolnilo ruce při volbě léčebné strategie. „Léčbu bevacizumabem upřednostňujeme před kombinací s pemetrexedem, pemetrexed necháváme do druhé linie. Při tomto rozhodování se řídíme jasnými kontraindikacemi, výkonnostním stavem nemocného a jeho souběžnými onemocněními – nemocný by měl být schopen zvládnout ambulantní léčbu. Věk sám o sobě pro nás není rozhodující,“ uvedla například prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., z Kliniky nemocí plicních a tuberkulózy FN Brno.

Není možné, aby tolik pacientů mělo kontraindikaci…

V podobném duchu se nesly i krátké příspěvky ostatních diskutujících. Shodli se na tom, že v současnosti je hlavním limitem terapie bevacizumabem přísun vhodně indikovaných pacientů z terénu, nikoli ekonomický tlak. „Ze strany managementu nemocnice nemáme jakékoli bariéry preskripce. Bevacizumab je pro nás lékem první volby pro nemocné, kteří nemají terapeuticky ovlivnitelnou aktivační mutaci,“ uvedl MUDr. Petr Opálka, CSc., z Kliniky pneumologie a hrudní chirurgie Nemocnice Na Bulovce. Právě zde bylo bevacizumabem zatím léčeno nejvíce pacientů – celkem 67. V Nemocnici Na Bulovce dlouhá léta působil jako pneumoonkolog i MUDr. Libor Havel, který nyní pracuje v pražské Thomayerově nemocnici. Ten toto na české poměry vysoké číslo komentoval: „Pozice bevacizumabu je v první linii léčby NSCLC zcela neochvějně etablovaná. Když se ale podíváme na naše národní data, je evidentní, že u nás existuje v tomto ohledu podléčenost. Není přece možné, aby 90 procent nemocných s adenokarcinomem mělo kontraindikaci k podání bevacizumabu. Na Bulovce jsme to vnímali velice citlivě, a to je možná i důvod, proč jsme měli na této léčbě tolik pacientů, aniž by naše indikační kritéria byla volnější.“

Okno do reálné klinické praxe

Jednou ze silných stránek české onkologie je práce s daty. Dokladem toho jsou i klinické registry mapující podávání inovativních onkologických léků v běžné praxi. Pro karcinom plic je určen registr TULUNG. Prof. Skřičková shrnula, co vše se z něj dá vyčíst o léčbě bevacizumabem v českých centrech. V této databázi bylo k 19. 10. 2015 celkem 253 nemocných se založeným záznamem o léčbě bevacizumabem, z toho u tří je tento záznam neúplný.

Pokud jde o počet pacientů, kteří v daném roce zahájili léčbu, je patrný skokový nárůst mezi lety 2013 a 2014, a to ze 45 na 70 nemocných. Celkově jde o mladší pacienty, medián věku v době zahájení léčby je v tomto souboru 60 let. Starší 74 let byli jen tři nemocní. Převažovali nemocní s výkonnostním stavem jedna, pouze dva pacienti vykazovali výkonnostní stav dvě. „Je podstatné, že 92 procent léčených mělo histologicky potvrzený adenokarcinom, což dokládá, že se držíme platné indikace,“ zdůraznila prof. Skřičková.

Nejčastěji (a s velkým náskokem) je bevacizumab podáván v kombinaci s chemoterapií karboplatinou s paklitaxelem, následuje kombinace cisplatiny s gemcitabinem a karboplatiny s vinorelbinem. Z důvodu toxicity byla léčba ukončena u šesti procent pacientů. „To dokumentuje, že se jedná o velmi dobře snášenou terapii,“ komentovala prof. Skřičková. Nežádoucí účinky stupně tři a více se vyskytly u šesti procent pacientů, nejčastěji šlo o tromboembolismus. Z hodnocení používaných sekvencí je zřejmé, že když je v první linii podán bevacizumab s chemoterapií, v druhé linii většinou následuje pemetrexed, v některých případech erlotinib.

Poté se prof. Skřičková již věnovala výsledkům léčby. „Tato data jsou velmi pozitivní. Ke kompletní remisi došlo u dvou nemocných, u 38 procent pacientů vedla léčba k parciální remisi a u 34 procent ke stabilizaci onemocnění. To jsou čísla podstatně vyšší, než jsme viděli v klinických studiích. Jde však o data z reálné praxe, která už nejsou nikým přehodnocována.“

Další přednášející byla MUDr. Kateřina Kubáčková z Onkologické kliniky FN Motol. Ta se ve svém příspěvku mimo jiné věnovala nežádoucím účinkům při antiangiogenní léčbě. Připomněla, že v klinických studiích s bevacizumabem byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolesti břicha. „Naše centrum má přes sedm set nemocných léčených bevacizumabem ve všech indikacích, dominují nemocní s kolorektálním karcinomem, dále nemocní s karcinomem ledviny, ovarií a karcinomu čípku děložního,“ uvedla MUDr. Kubáčková.

Samozřejmostí je podle ní pečlivý monitoring hypertenze, do toho patří měření krevního tlaku před každou aplikací bevacizumabu i po ní. „Vyskytli se pacienti, u nichž jsme léčbu bevacizumabem ukončovali kvůli proteinurii, nikdy se však nejednalo o nežádoucí účinek stupně čtyři. Setkali jsme se i s krvácením, většinou to bylo krvácení nebo gastrointestinální perforace právě v oblasti nádoru, nabízí se otázka, co bylo bezprostřední příčinou – jestli komplikace léčby bevacizumabem, nebo rozpad nádoru.“ Při léčbě bevacizumabem je třeba věnovat velkou pozornost i tromboembolickým příhodám. „Naši nemocní už z hlediska své základní diagnózy jsou náchylní k hyperkoagulačním stavům, což zvyšuje riziko tromboembolismu,“ upozornila MUDr. Kubáčková.

Kdy lze přejít na udržovací léčbu

Se sdělením zaměřeným spíše na organizační záležitosti vystoupil prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., přednosta Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy FN Olomouc. Připomněl, že podle platné úpravy je nyní bevacizumab přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou indikován k první linii léčby dospělých pacientů s NSCLC nebo rekurentním NSCLC karcinomem jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk. „Ještě nedávno přetrvávaly některé nejasnosti, především ohledně toho, zda se bevacizumab musí podávat pouze po dobu, co se podává chemoterapie, anebo jestli se s ním může pokračovat v udržovací terapii. Z registračních studií víme, že léčebný efekt byl větší při dlouhodobějším podávání tohoto léku.“ Podoba úhradových podmínek podle prof. Kolka nedostatečně akceptovala design registračních studií. „Znění podmínek pro úhradu mohlo být předmětem sporu při revizích pojišťoven. Chceme, aby podmínky byly co nejpřesněji vymezené, protože z revizí víme, že výklady nejednoznačně formulované věty mohou být velmi různé.“

Zkraje roku 2015 proto došlo k dohodě s plátci, která vytyčila jasné znění úhradových podmínek ve shodě s terapeutickou indikací i designem registračních studií. „Shodli jsme se na tom, že pokud je z důvodu toxicity nutno přerušit nebo ukončit podávání jedné nebo více složek kombinovaného režimu, je možno pokračovat v léčbě bevacizumabem, pokud je podávání bevacizumabu samotného dobře snášeno. Léčba bevacizumabem se ukončuje při zjištění progrese či při netoleranci. Tím je tedy ukotvena možnost pokračovat udržovací terapií,“ uvedl prof. Kolek.

Posledním mluvčím sympozia byl prof. MUDr. Miloš Pešek, CSc., přednosta Kliniky pneumologie a ftizeologie FN Plzeň. Ten se nejprve na antiangiogenní léčbu podíval poněkud obecněji. „Angiogenezi ovlivňují různé léky, které se mimo jiné liší cílovou strukturou. Nejdéle používaný bevacizumab se váže na ligandy 1 a 2 receptoru pro VEGF. Dalším přípravkem je aflibercept, jehož mechanismus účinku je založen na vazbě na solubilní VEGFR. Novou látkou je ramucirumab, protilátka proti receptoru VEGR. Je zde také celá řada malých molekul, které působí jako intracelulární inhibitory vaskulogeneze.“

Ve své přednášce prof. Pešek zmínil také některé doporučené postupy, mezi nimi i „Modrou knihu“, tedy dvakrát ročně aktualizovaná doporučení České onkologické společnosti: „Podle tohoto dokumentu je antiangiogenní léčba situovaná do oblasti nádorů neskvamózních u nemocných bez řídící mutace ovlivnitelné cílenou léčbou. Pokud tito pacienti nemají kontraindikace (jako je hemoptýza) nebo pokud nejsou léčeni antikoagulancii, jsou primárně indikováni k léčbě bevacizumabem v kombinaci s platinovým derivátem a cytostatikem třetí generace.“ Hlavním prediktivním biomarkerem je podle prof. Peška v tomto případě histologie – resp. potvrzení adenokarcinomu.

Prof. Pešek připomněl stěžejní data, která stojí za tímto postavením bevacizumabu. V registrační studii E4599 bylo u nemocných s adenokarcinomem v rameni s bevacizumabem dosaženo mediánu celkového přežití 14,2 měsíce, což bylo o 3,9 měsíce déle než v kontrolní větvi. Ve studii SAiL s udržovací léčbou pak byl medián celkového přežití u nemocných léčených bevacizumabem dokonce 18,8 měsíce.

Do druhé linie léčby NSCLC nyní vstupují dva nové antiangiogenní léky – nintedanib a ramucirumab. V této souvislosti prof. Pešek upozornil na to, že téměř polovina pacientů nemůže pokračovat v léčbě chemoterapií po progresi onemocnění po léčbě v první linii. „Odložení antiangiogenní léčby do druhé linie by pro řadu pacientů mohlo znamenat, že se k ní vůbec nedostanou. Když se podíváme na nintedanib a ramucirumab, vidíme, že fungovaly i u pacientů, kteří byli v první linii léčeni kombinací bevacizumabu a chemoterapie. Tuto skutečnost je třeba ověřit v dalších klinických studiích, je však zřejmé, že antiangiogenní léčba by měla být rutinní součástí terapie nejen první, ale i druhé linie.“

Bevacizumab je nadále studován v řadě klinických studií, a to v různých kombinacích a také u různých typů nádorových onemocnění. Výsledky probíhajících studií jsou následně publikovány a v případě pozitivních výsledků zařazovány do léčebných doporučení (např. NCCN guidelines update z roku 2016 obsahují i některé indikace, které v Evropě zatím nebyly registrovány).

Terapie bevacizumabem probíhá zpravidla do progrese. Například u kolorektálního karcinomu se již ale uplatnil koncept léčby bevacizumabem i poté, co pacient na tomto léku progreduje (treatment beyond progression). Obdobný koncept léčby je studován také u dalších nádorových onemocnění, včetně nemalobuněčného karcinomu plic.

I prof. Pešek v závěru svého sdělení zdůraznil, že antiangiogenní léčba je nedílnou součástí komplexního přístupu k léčbě některých typů NSCLC: „Uplatňuje se v kombinaci s chemoterapií, pravděpodobně bude mít své místo i v kombinaci s cílenou léčbou, jak ukazují některé klinické studie, a lze očekávat její přínos i u pacientů léčených protinádorovou imunoterapií. Do budoucna je nutné se zaměřit na hledání optimální sekvence léčby,“ shrnul prof. Pešek.

Zdroj: