Co přináší moderní terapie diabetu lékařům a co pacientům

Nejen o úrovni péče o diabetiky v České republice a o centrální úloze beta-buněk při rozvoji diabetu 2. typu, ale i o praktických zkušenostech s léčbou inkretiny u těchto nemocných se hovořilo na satelitním sympoziu, které si pro návštěvníky letošních Diabetologických dní v Luhačovicích připravila společnost Novo Nordisk. Úlohy přednášejících se ujali tři významní čeští diabetologové, jmenovitě prof. Milan Kvapil, prof. Jan Škrha a doc. Alena Šmahelová.

V první přednášce se prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole snažil odpovědět na otázku, jak efektivně využívá možnosti nové léčby diabetu česká diabetologie. V úvodu uvedl nejnovější data a analýzy mortality populace českých diabetiků, která říkají, že úmrtnost pacientů s diabetem v ČR v posledních letech obecně progresivně klesá.

Z těchto dat vyplývá také další závěr, a sice že mortalita diabetiků je v určitých podskupinách dokonce srovnatelná s úmrtností dosaženou u preselektovaných pacientů s diabetem za přísných podmínek velkých mezinárodních studií, kteří byli intenzivně léčeni. "Lze říci, že situace v České republice je velice dobrá, nicméně stále ještě nejsou vyčerpány všechny možnosti, protože ve srovnání se zdravými nediabetiky je mortalita v některých skupinách diabetiků u nás i v zahraničí vyšší násobně," hodnotí prof. Kvapil a dodává, že u pacientů se zaznamenanou antidiabetickou terapií v záznamech VZP bylo např. toto riziko v roce 2006 až sedminásobné ve srovnání s mortalitními daty mužů nediabetiků, což je patrné ve věkové kategorii 25 až 29 let. Vliv zlepšené péče o diabetiky se projevuje také na datech o prevalenci ICHS u těchto nemocných v různých časových obdobích.

Podle Epidemiologické studie ČDS, jíž se účastnilo 3200 diabetiků 2. typu s průměrnou dobou trvání diabetu devět let a jejíž sběr dat probíhal v roce 2001, byla prevalence ICHS u těchto nemocných 41 %; projekt Valetudo, kterého se účastnilo téměř 4000 pacientů s diabetem 2. typu s průměrnou dobou trvání diabetu devět let, hovoří o 27% prevalenci ICHS v této skupině nemocných. Tyto údaje se však vztahují k situaci v roce 2008.

Prof. Kvapil dále připomněl základní oblasti pro zlepšení péče o pacienty s diabetem v České republice. V první řadě jsou jimi prevence vzniku diabetu 2. typu a aktivní depistáž pacientů v časném stadiu choroby, neboť ta zamezí velkému počtu komplikací a umožní časnou intenzivní léčbu. Nejnovější vědecké poznatky totiž jednoznačně potvrzují, že vznik a zhoršování komplikací je možno intenzivní léčbou již v době po stanovení diagnózy diabetu 2. typu výrazně omezit. Pro zlepšení a kultivaci celého systému péče o diabetiky je také nesmírně důležitý efektivní systém sběru informací a jejich vyhodnocování.

S důrazem na zlepšování kvality péče o diabetiky jde ruku v ruce požadavek na maximální využívání možností moderní antidiabetické terapie. Ta by podle prof. Kvapila měla zajistit účinné snížení glykémie, a to s minimálním rizikem vzniku hypoglykémie a vzestupu hmotnosti. V optimálním případě by taková terapie měla tělesnou hmotnost dokonce snížit, což souvisí nejen se samotnou snahou o dosažení těsné kompenzace diabetu, ale také snížení rizika makrovaskulárních komplikací. V neposlední řadě se od kvalitní terapie očekává minimum nežádoucích účinků, což přispívá k dobré toleranci a compliance pacienta.

Centrální úloha beta-buňky při rozvoji DM 2. typu

Otázce centrální úlohy beta-buňky při rozvoji diabetu 2. typu a možnostem jejího ovlivnění se v další přednášce věnoval prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Je známo, že v postnatálním vývoji se na udržování hmoty ostrůvků podílí rovnováha mezi jejich obnovou a zánikem. Výsledná bilance je závislá vedle regenerace buněk také na rozsahu jejich apoptózy.

Na rozdíl od diabetu 1. typu, při němž je zničena syntéza inzulinu následkem zániku beta-buněk při autoimunitně probíhající inzulitidě, při vzniku a rozvoji diabetu 2. typu se funkce beta-buněk zhoršuje postupně. Rychlost, s jakou se porucha sekrece inzulinu vyvíjí, je závislá jak na genetické predispozici, tak na její interakci s inzulinovou rezistencí. Z práce Butlera s kol. však vyplývá, že při diabetu 2. typu je také snížené množství beta-buněk, a to v důsledku vystupňované apoptózy, zatímco tvorba a replikace beta-buněk je u těch-

Pokračování na str. C5

to pacientů normální. Snižující se množství beta-buněk není schopno zajistit zvýšenou spotřebu inzulinu v organismu, čímž se porucha glukózového metabolismu dále prohlubuje. Výsledkem je další možný terapeutický cíl a doporučení snažit se prostřednictvím různých intervencí zlepšit poměr mezi tvorbou a zánikem beta-buněk. Toho lze dosáhnout buď zvýšením regenerace beta-buněk pankreatu, nebo snížením rozsahu jejich apoptózy. Regenerace může probíhat cestou replikace z beta-buněk nebo transdiferenciace z acinárních buněk či neogeneze z duktálních buněk.

Prof. Škrha také připomněl, že vývoj a změna progenitorové buňky na jednotlivé populace pankreatických buněk, včetně zralých beta-buněk, je závislá na různých diferenciačních a transkripčních faktorech (INGAP - islet-neogenesis associated protein, PDX-1, Beta2/NeuroD, Pax4/Pax6, Nkx či Neurogenin 3). Zralou beta-buňku pak charakterizuje přítomnost inzulinového senzoru (glukokinázy), glukózového transportéru GLUT2 a schopnost zpracování proinzulinu na inzilun prostřednictvím proinzulinkonvertázy (PCI/3).

Vzhledem k tomu, že úbytek beta-buněk hraje roli v patogenezi diabetu 1. i 2. typu, podpora neogeneze Langerhansových ostrůvků by podle prof. Škrhy mohla být perspektivní cestou antidiabetické terapie budoucnosti, a to v kombinaci s vhodnou imunosupresí v případě diabetu 1. typu či v kombinaci s přípravky snižující inzulinovou rezistenci u diabetiků 2. typu.

Mechanismus působení prostřednictví GLP-1 společný, účinky rozdílné

V poslední přednášce se doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., z Kliniky gerontologické a metabolické FN Hradec Králové naopak zaměřila na praktické aspekty každodenní péče o diabetiky a také seznámila posluchače s vlastními zkušenostmi s léčbou liraglutidem.

"Je dobré si připomenout, že přibližně u třetiny naší populace se vyvíjí androidní obezita, která vede k zhoršování citlivosti svalové a tukové tkáně na inzulin, čímž vzniká periferní inzulinová rezistence. Spolu s poruchou funkce beta-buňky tento stav vyústí v rozvoj diabetu, který se v čase s rozvojem metabolického syndromu může zhoršovat. Naším úkolem v klinické praxi je zasáhnout terapeuticky co nejdříve, tak abychom oddálili progresi diabetu a předešli rozvoji specifických i nespecifických komplikací diabetu," upozorňuje doc. Šmahelová a dodává, že v počáteční fázi rozvoje diabetu, kdy dochází k poruše regulace postprandiální glykémie, je vhodné zvážit, zda k metforminu nepřidat do kombinace inkretiny a maximálně tak využít jejich terapeutických možností.

Také v pozdější fázi, kdy se k patologické postprandiální glukoregulaci přidává porucha lačné glykémie, je možné dosáhnout lepší kompenzace pomocí kombinační terapie s inkretinem, a to s deriváty sulfonylurey či inzilinu.

Zásadní výhodou látek ovlivňující inkretinový systém je fakt, že jejich účinek je komplementární k účinkům dalších perorálních antidiabetik. Lze je tedy velmi výhodně kombinovat jak s metforminem, tak deriváty sulfonylurey, glitazony a dalšími léky. Podmínkou jejich dostatečné účinnosti je však zachovalá sekrece endogenního inzulinu. V poslední fázi, charakterizované poruchou noční glukoregulace, kdy je vlastní tvorba inzulinu nedostatečná, je většinou nutná intenzifikovaná inzulinová terapie.

Praktické zkušenosti s léčbou liraglutidem

V další části přednášky se doc. Šmahelová věnovala blíže lékům ovlivňujícím inkretinový systém a srovnání agonistů GLP-1 (sem patří hlavně exenatid a liraglutid) a inhibitorů DPP-4 (gliptinů - mezi ně počítáme především sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin). Inkretinová terapie využívá účinků GLP-1, který má kromě glykemického (zvyšuje sekreci inzulinu, snižuje sekreci glukagonu) také extraglykemické efekty, ať už v regulaci příjmu potravy (zpomaluje vyprazdňování žaludku a zvyšuje pocit sytost) nebo příznivém ovlivnění endoteliální dysfunkce, krevního tlaku a kontraktility myokardu.

V animálních studiích byly rovněž prokázány neurotropické a neuroprotektivní účinky inkretinů, které by se daly potenciálně využít v prevenci nebo léčbě neurodegenerativních onemocnění. "Přestože obě hlavní skupiny látek ovlivňující inkretinový systém, tedy agonisté GLP-1 a inhibitory DPP-4, působí hlavně prostřednictvím GLP-1, mají v mnohém odlišné vlastnosti. Inkretinová kinetika působí na GLP-1 receptor přímo, zatímco inhibitory DPP-4 nepřímo. Agonisté GLP-1 mají dále větší vliv na snížení glykovaného hemoglobinu (0,5 až 1,5 % vs. 0,5 až 0,8 % u gliptinů) a vedou ke snížení hmotnosti, zatímco inhibitory DPP-4 mají váhově neutrální účinek," říká doc. Šmahelová.

V letošním roce pak publikoval Pratley a kol. výsledky studie srovnávající liraglutid a sitagliptin v kombinaci s metforminem. Této studie se účastnilo 665 pacientů s diabetem 2. typu, kteří byli rozděleni do skupin podle podání metforminu a jednoho z dalších léků - liraglutidu v dávce1,8 mg denně, liraglutidu v dávce1,2 mg denně a sitagliptinu v dávce 100 mg denně. Primárním cílem studie bylo ověřit, zda je liraglutid účinnější v kontrole diabetu ve srovnání se sitagliptinem.

Studie ukázala, že pacienti léčení 1,2 mg či 1,8 mg liraglutidu dosáhli po 52 týdnech léčby většího snížení glykovaného hemoglobinu oproti pacientům užívajícím sitagliptin 100 mg (-1,3 % a -1,5 % vs. -0,9 %). Pacienti užívající liraglutid snížili tělesnou hmotnost více ve srovnání s pacienty na sitagliptinu (2,8 kg a 3,7 kg vs. 1,2 kg).

"Nemocní ve studii snášeli oba přípravky dobře, více nežádoucích účinků hlavně v podobě nausey se objevilo ve skupině s liraglutidem, nicméně byly pouze přechodného rázu - objevily se v několika počátečních týdnech podávání. V dalších týdnech se nausea v obou skupinách objevovala stejně často a procento případů nepřesáhlo hranici dvou procent," uvádí doc. Šmahelová.

Tento výsledek lze vysvětlit tím, že v případě sitagliptinu se jedná o inhibitor enzymu DPP 4, který štěpí endogenní GLP-1. Inhibicí tohoto enzymu se dosáhne fyziologického zvýšení endogenního GLP-1, zatímco při léčbě liraglutidem diabetik přijímá analog tohoto hormonu nad rámec jeho vlastní produkce. Díky příznivé farmakokinetice liraglutidu se však daří u pacientů, kteří ho užívají, tyto nežádoucí účinky rychle minimalizovat.

Podle doc. Šmahelové je také nezanedbatelné hodnocení spokojenosti s léčbou samotnými pacienty. Z něj vyplývá, že spokojenost pacientů byla s oběma léky velmi vysoká. O něco lépe hodnotili užívání liraglutidu, pravděpodobně díky jeho příznivému účinku nejen na glykovaný hemoglobin, ale také na tělesnou hmotnost. Podobně příznivé zkušenosti demonstrovala následně doc. Šmahelová na vlastním souboru 38 diabetiků 2. typu s BMI větším než 30 kg/m2, kteří užívali liraglutid v dávce1,2 mg na den. Také u nich došlo po 24 týdnech užívání k poklesu HbA1c, BMI i systolického tlaku.

V závěru své přednášky ještě doc. Šmahelová prezentovala tři kasuistiky, které tyto příznivé výsledky dokládaly podrobněji. A jaké jsou praktické zásady léčby liraglutidem? Nejvhodnější pro jeho indikaci je diabetik s inzulinorezistencí s dostatečnou funkcí beta-buněk (pacient s nadváhou až obezitou s mírnou hyperglykémií). Proto je vhodné zahájit léčbu včas, tj. co nejdříve při diagnostice diabetu 2. typu.

ton

Zdroj: Medical Tribune