Co přináší liraglutid v léčbě DM2

Inkretinové hormony (glucagon-like peptid 1, GLP‑1) v léčbě diabetes mellitus 2. typu snižují glykémii nalačno i po jídle řadou mechanismů včetně ovlivnění inzulinové sekrece, redukcí sekrece glukagonu i snížením vyprazdňování žaludku. Liraglutid patří do druhé třídy GLP‑1 mimetik a má významné glukoregulační vlastnosti.

Diabetes mellitus 2. typu je progresivní onemocnění, spojené s vysokou morbiditou a mortalitou. Intenzivní kontrola glykémie redukuje podstatně vývoj i progresi komplikací. Dosažení požadovaných cílů kompenzace znamená kromě změny životního stylu i kombinační léčbu s antidiabetiky včetně inzulinu. V některých případech je však léčba spojena s nežádoucími hmotnostními přírůstky i se vznikem hypoglykémií, a tím vede k menší spokojenosti i adherenci k léčbě.

Farmakologie liraglutidu

Liraglutid je analog GLP‑1 vyrobený rekombinantní DNA technologií, má sekvenci v 97 % shodnou s lidským GLP‑1. Váže se stejně jako přirozený inkretin na receptor GLP‑1 a aktivuje jej. Délka působení umožňuje aplikaci 1× denně. Protrahovaný účinek je postaven na mechanismu shlukování, který vede k pomalé absorpci, na vazbě na albumin a na vyšší enzymatické stabilitě proti dipeptidylpeptidáze 4 (DPP‑4) a neutrální endopeptidáze (NEP). Liraglutid stimuluje sekreci inzulinu, snižuje vysokou sekreci glukagonu, a to v závislosti na koncentraci glykémie. Dále zpomaluje vyprazdňování žaludku, snižuje pocit hladu a příjem energie. Takto dochází k poklesu hmotnosti a množství tělesného tuku.

Účinnost liraglutidu

Kontrola glykémie

Program klinických studií LEAD (Liraglutide Effects and Action in Diabetes) zahrnul 6 randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě slepých studií, které probíhaly ve více než 40 zemích. Studie LEAD‑1 (26týdenní) sledovala efekt liraglutidu (0,6, 1,2 nebo 1,8 mg/den) nebo rosiglitazonu 4 mg/den nebo placeba v kombinaci s glimepiridem. Liraglutid (1,2 nebo 1,8 mg) přidaný ke glimepiridu vedl k většímu snížení glykémie nalačno i postprandiálně než kombinace s placebem nebo rosiglitazonem a také k většímu snížení HbA1c (‑1,1 % s liraglutidem, +0,2 % s placebem, ‑0,4 % s rosiglitazonem, p < 0,0001). Studie LEAD‑2 porovnávala terapii liraglutidem přidanou k metforminu ve srovnání s placebem nebo glimepiridem přidaným k metforminu a prokázala lepší kontrolu glykémie při terapii liraglutidem. LEAD‑3 prováděla srovnání mezi monoterapií liraglutidem a glimepiridem. Během 52 týdnů studie prokázala statisticky signifikantně větší počet pacientů, kteří dosáhli HbA1c pod 7 % při terapii liraglutidem. Podobné výsledky byly získány ze studie LEAD‑4, kdy byl liraglutid přidán k metforminu a rosiglitazonu. Oproti placebu byl zjištěn 0,9% pokles HbA1c s liraglutidem (1,2 nebo 1,8 mg, p < 0,0001). Ve studii LEAD‑5 se prokázalo signifikantní zlepšení glykemické kontroly přidáním liraglutidu k metforminu a sulfonylmočovině ve srovnání s placebem a inzulinem glarginem. Redukce HbA1c byla o 1,3 % při liraglutidu 1,8 mg a o 1,09 % při glarginu (p = 0,0015). LEAD‑6 ověřovala účinnost liraglutidu ve srovnání s exenatidem přidaným k metforminu a/nebo sulfonylmočovině. Pokles HbA1c se pohyboval o 1,12 % s liraglutidem podávaným jednou denně a o 0,7 % s 2× denně podávaným exenatidem.

Hmotnost

Pokles hmotnosti zaznamenaly prakticky všechny studie LEAD. Maximální hmotnostní pokles o 3,24 kg byl prokázán ve studii LEAD‑6 při porovnání liraglutidu s exenatidem. Navíc nebyl závislý na přítomnosti nausey. Ve 20týdenní studii Astrupa a kol. autoři pozorovali hmotnostní pokles s liraglutidem 1,2 mg o 4,8 kg, s 1,8 mg o 5,5 kg, s 2,4 mg o 6,3 kg a s 3,0 mg o 7,2 kg oproti placebu.

Funkce beta‑buněk

Klinické studie dokumentovaly zlepšení funkce beta‑buněk porovnáním sekrece C‑peptidu a proinzulinu v poměru k inzulinu. Docházelo k signifikantnímu snížení poměru proinzulinu k inzulinu a zlepšení v modelu HOMA‑B ve srovnání s placebem.

Kardiovaskulární systém

Ve studiích LEAD bylo prokázáno snížení systolického krevního tlaku nezávislé na poklesu hmotnosti. Tak jako přirozený GLP‑1 i liraglutid inhibuje TNF (tumor necrosis factor) zprostředkovanou aktivaci PAI‑1 (inhibitor aktivátoru plasminogenu, plasminogen activator inhibitor), a tím příznivě ovlivňuje endoteliální dysfunkci.

Nežádoucí účinky, gastrointestinální systém

Přibližně dvě třetiny nežádoucích gastrointestinálních účinků odezní během 1 až 3 dní. Počet pacientů, kteří léčbu ukončili pro vedlejší gastrointestinální účinky, jako byly nausea, zvracení a průjem, se pohyboval mezi 2 až 5 procenty. Jen ve studii LEAD‑4 bylo procento vyšší (11 %) při vyšším dávkování liraglutidu (1,8 mg na den). Je tedy nezbytné začínat nižším dávkováním a na vyšší dávku přejít až po týdnu. V systému studií LEAD byly zaznamenány jen 3 případy pankreatitidy. Obecně se uvádí, že riziko pankreatitidy je u diabetiků 2. typu 3× vyšší. Mohlo se tedy jednat jen o vyšší dispozici k tomuto onemocnění.

Hypoglykémie

Frekvence hypoglykémií v klinických studiích souvisela s přidáváním perorálních antidiabetik. Ve fázi III klinických studií byl prokázán menší počet hypoglykémií s liraglutidem (<0,5 příhod/pacienta/rok) a s glimepiridem (1,96 příhod/pacienta/ rok).

Imunogenicita

Ve fázi III klinických studií byl pozorován výskyt antiliraglutidových protilátek od 4 do 13 %, který však nesnižoval účinky liraglutidu. Ve srovnání s exanatidem (průkaz protilátek ve 41 až 49 %) je výskyt významně nižší, protože liraglutid je v 97 % shodný v sekvencích s přirozeným GLP‑1.

Lipohypertrofie

K posouzení výskytu lipohypertrofie bude třeba více studií. Ve studii Feinglose a kol. byla obecná frekvence kožních změn stejná jako ve skupině s placebem (5,7 oproti 5,9 %).

Děti, těhotenství a laktace

Použití u dětských pacientů zatím nebylo hodnoceno, liraglutid by neměl být podáván pod 18 let věku. Studie na zvířatech neprokázaly závažné vlivy na fertilitu, podávání během gestace způsobovalo menší reversibilní změny na skeletu plodu. Bezpečnost liraglutidu během kojení nebyla studována. Podávání během gravidity a kojení tedy není doporučeno.

Hodnocení léčby pacienty

Ve studii LEAD‑2 se pro posouzení spokojenosti s terapií pacienty použily dva dotazníky: Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ, Dotazník spokojenosti s léčbou diabetu) a Impact of Weight on Quality Of Life (IWQOL‑Lite, Vliv hmotnosti na kvalitu života). Terapie kombinací liraglutid a metformin oproti přidání placeba nebo glimepiridu vykazovala signifikantní snížení pocitu výskytu hypoglykémií a hyperglykémií. Během studie LEAD‑6 u 379 pacientů byl použit Dotazník spokojenosti s léčbou (DTSQ). Prokázala se statisticky vysoce signifikantní větší spokojenost (p < 0,0001) s léčbou liraglutidem než exenatidem. Pacienti vyjadřovali větší spokojenost především v oblasti uznání terapie, výhody, flexibility, doporučení a pokračování. Část „spokojených“ pacientů (DTSQ‑změna > 6) byla tvořena v 94 % terapií liraglutidem a v 86 % terapií exenatidem (p = 0,0176). Pacienti také signifikantně méně pociťovali hypoglykémie a hyperglykémie právě při terapii liraglutidem. V prodloužené studii zůstal stejný počet pacientů na liraglutidu a významně vzrostl počet spokojených pacientů převedených z exenatidu.

Závěr

V klinických studiích je liraglutid signifikantně spojen se zlepšením glykémie nalačno, postprandiálně i se zlepšením HbA1c. Terapie vede jednoznačně ke snížení hmotnosti, která u jiných způsobů léčby antidiabetiky není tak významně dokumentována. Nežádoucí účinky z oblasti gastrointestinálního traktu jsou přechodné a závislé na dávce, proto je doporučována postupná týdenní titrace po 0,6 miligramech. Výskyt hypoglykémií je velmi nízký a spíše přichází na vrub kombinační léčbě s perorálními antidiabetiky. V hodnocení léčby pacienti vyjádřili větší spokojenost s léčbou liraglutidem než exenatidem (procento spokojených pacientů: 94 % na liraglutidu, 86 % na exenatidu). V prodloužené studii zůstal stejný počet spokojených pacientů na liraglutidu a vzrostl počet spokojených pacientů převedených z exenatidu na liraglutid. Tak se podstatně zlepšuje compliance a adherence pacientů s diabetem k léčbě.

------

autor:MUDr. Alena Adamíková, Ph.D.,
Diabetologické centrum IK IPVZ KNTB, a. s., Zlín

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune