Co nového ve vztahu Alzheimerovy choroby a diabetes mellitus?

Po mnoho let jsou hledány rizikové faktory alzheimerovské demence, a tak dnes o nich existuje rozsáhlá literatura plná kontroverzních nálezů. Diskutovány jsou faktory genetické, režimové, dietní a v současnosti zejména rizikové faktory kardiovaskulární.

Z genetických faktorů je známý vliv alel apolipoproteinů – týká se však jen menšího počtu případů. Přes rozsáhlé sledování vlivu antioxidantů, vitaminů, polynenasycených mastných kyselin a zejména folátu neexistuje důkaz o vztahu dietních faktorů ke vzniku a průběhu nemoci. Také podávání potravinových doplňků a vitaminů nemá na onemocnění žádný vliv.

Před několika lety publikovaný systematický přehled Purnellové shrnuje: Jednotlivé kardiovaskulární rizikové faktory jako hypertenze a diabetes mají limitovaný vliv na rozvoj Alzheimerovy choroby. Daleko významnější je pak interakce rizikových faktorů. Významný vliv má právě například kombinace lehčích forem diabetu 2. typu a arteriální hypertenze již od středního věku. Podobně existují jen nepřesvědčivé důkazy o tom, že fyzická aktivita snižuje výskyt Alzheimerovy choroby. Její vliv se může ale významně uplatňovat preventivně u osob bez alely apolipoprotenu E ypsilon‑4. Rovněž například mírný příjem alkoholu může snižovat riziko Alzheimerovy choroby u osob bez této alely. Již jednou jsme v Medical Tribune komentovali článek, podle nějž u pacientů s Alzheimerovou chorobou jsou za ztrátu paměti odpovědné toxicky působící proteiny (amyloid β‑derived diffusible ligands – ADDLs). Ty atakují neuron v místě synapse (zejména v oblasti dendritů), čímž zde brání navázání inzulinových receptorů na povrchovou membránu neuronu. Neurony se tím stávají na inzulin rezistentní. Tehdy bylo komentováno vyjádření autorů, že Alzheimeirova choroba by mohla být jakýmsi třetím typem diabetu.

O riziku Alzheimerovy choroby se nejvíce hovoří při dnes již starodávném pojmu hraniční diabetes. Za prediabetes v současnosti pokládáme tzv. zvýšenou glykémii nalačno (5,6 až 6,9 mmol/l – impaired fasting glukose) a porušenou glukózovou toleranci (glykémie v 2. hodině orálního glukózo‑tolerančního testu mezi 7,8 až 11,0 mmol/l). Psychiatři ve starších článcích považují za hraniční (borderline) diabetes něco jiného – náhodně zjištěnou glykémii mezi 7,8 až 11,0 mmol/l. To je podle dnešní terminologie stav již na úrovni lehčího diabetu a ten právě v kombinaci s hypertenzí přináší až 6× vyšší riziko Alzheimerovy choroby.

V posledních číslech časopisu Diabetologia z konce roku 2011 byly publikovány velmi zajímavé práce a komentáře o vztahu diabetu a glykovaného hemoglobinu k deficitu kognice. Výchozí HbA1c byl posuzován ve vztahu ke třem složkám kognitivních funkcí po 6 letech: v testu nahrazování čísel symboly (DSST – digit symbol substitution test); v testu oddáleného vybavování slov (DWRT – delayed word recall test) a v testu slovní plynulosti (WRT – word fluency test). V korigovanych logistickych regresních modelech byl diagnostikovaný diabetes spojen s kognitivním úbytkem (riziko 1,42; CI 1,14–1,75, p = 0,002). Avšak HbA1c nebyl signifikantním nezávislým prediktorem kognitivního úbytku. Nebyly odhaleny signifikantní vztahy HbA1c ani v přítomnosti, ani v nepřítomnosti diabetu, tedy ani u prediabetiků, ani u nediabetiků. Diabetes má tedy zřejmě ke kognitivnímu deficitu jiný vztah než daný kompenzací. Jde o změnu kvalitativní – kognitivní deficit je častější u diabetiků –, ale nikoli kvantitativní – horší kompenzace diabetu nevede častěji ke kognitivnímu deficitu.

V komentáři A. M. Jacobsona k tomuto tématu časopis Diabetologia uvádí, že dva dávno známé mechanismy kognitivního deficitu u diabetiků – makroangiopatie (tedy cévní mozkové příhody) a opakované hypoglykémie – jsou obohaceny o další vztahy. Na jedné straně o kvalitativní vztah – kdo má diabetes, má častější kognitivní deficit – a na druhé straně o vztah k mikroangiopatii. Pacienti s diabetickou mikroangiopatií, tedy např. s diabetickou retinopatií, mají častěji demenci. Z patofyziologického hlediska pak hyperglykémie zvyšuje na toxické koncentrace glutamátu v CNS, hypoinzulinémie zhoršuje metabolismus cholesterolu v mozku. Rovněž platí, že u depresivních diabetiků vzniká kognitivní deficit častěji. Komentář shrnuje, že diabetes je rizikovým faktorem pro demenci celkově, alzheimerovskou demenci i vaskulární demenci.

Velmi zajímavá je diskuse o vztahu demence k inkretinové léčbě. Exenatid v experimentu působí projektivně např. u krysího modelu. Také platí, že zbytečně aplikovaný (v rámci studií kancerogenity, které vyšly negativně) exenatid prodloužil nečekaně život experimentálních zvířat o několik měsíců – 2× větší počet myší se dožil 2 let. To může ukazovat na možné geriatrické použití inkretinových analog v budoucnu. Inzulin je růstovým faktorem v mozku a jako neuroprotektivní aktivuje větvení dendritů, regeneraci a proliferaci kmenových buněk. GLP‑1 receptoroví agonisté redukují formování amyloidních plak, zánětlivou reakci v mozku a zvyšují synaptickou plasticitu. Vztahy BDNF (brain‑derived neurotrophic factor), NGF (nerve growth factor) a IGF‑1 (insulin‑like growth factor 1) v mozku jsou rovněž významné. V experimentu na zvířatech byl prokázán i efekt liraglutidu a sitagliptinu.

Riziko Alzheimerovy choroby nezvyšuje pravděpodobně metabolický syndrom jako celek. Je však prokázán vztah k inzulinorezistenci a hyperinzulinémii zejména u nediabetiků. Řada prací konstatuje, že větší vliv má přítomnost rizikových faktorů ve středním věku: riziko poruch paměti při body mass indexu nad 25 kg/m2 je 2,4× vyšší než při body mass indexu 20 až 22 kg/m2. Zdá se, že riziko Alzheimerovy choroby hrozí především u osob s diabetem již ve středním věku (2,4× vyšší riziko). Riziko demence u diabetu vzniklého nad 65 let věku je naopak až o třetinu nižší. Obezita má U tvar závislosti a riziko se neuplatňuje u osob nad 76 let věku. K hodnocení vztahu nových antidiabetik působících na CNS ke kognitivním funkcím je jejich užívání ještě krátké.

Autoři přehledných článků navrhují provedení studií s užíváním metforminu či rosiglitazonu nebo exenatidu v prevenci Alzheimerovy choroby. V současnosti je jediným přesvědčivým vztahem ve farmakologickém snížení rizika Alzheimerovy choroby podávání lipotropního kalciového blokátoru nitrendipinu, který redukoval riziko rozvoje této nemoci o polovinu. Diabetik s Alzheimerovou chorobou se může také poškodit nesprávným užíváním léků, nedostatečnou kompenzací a ještě více hypoglykémií.

Závěr

Zcela jistě budou třeba k vyjasnění vztahu diabetu a Alzheimerovy choroby další a delší studie.

Dnes je zatím prokázáno, že riziko Alzheimerovy choroby u diabetiků existuje.

Toto riziko pravděpodobně nesouvisí s HbA1c, ale spíše s alterací efektu inzulinu v CNS.

Pravděpodobný je pozitivní efekt inkretinové léčby na kognitivní funkce.

Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA,
III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune