Co je za poslední období nového v uroonkologii?

SOUHRN

Kombinovaná terapie je standardem léčby první linie metastatického světlobuněčného renálního karcinomu. Udržovací podávání imunoterapie avelumabem, po předchozí dobré odpovědi na chemoterapii s platinovým derivátem, se stalo novým léčebným postupem u metastatického uroteliálního karcinomu. Androgen deprivační terapie představuje standard v léčbě pokročilého a metastatického karcinomu prostaty, nyní v tabletové formě. Olaparib je indikován pro léčbu mužů s metastatickým prostatickým karcinomem s mutacemi v BRCA1, BRCA2.

Klíčová slova: kombinovaná terapie metastatického renálního karcinomu · maintenance avelumab u uroteliálního karcinomu · relugolix · olaparib

SUMMARY

Combination therapy is the standard of care for first‑line metastatic clear cell renal carcinoma. Maintenance administration of avelumab immunotherapy following a good response to platinum‑derived chemotherapy has become a new treatment for metastatic urothelial carcinoma. Androgen deprivation therapy is the standard in the treatment of advanced and metastatic prostate cancer, now in tablet form. Olaparib is indicated for the treatment of men with metastatic prostate cancer with mutations in BRCA1, BRCA2.

Key words: combination therapy of metastatic renal cell carcinoma · maintenance avelumab in urothelial carcinoma · relugolix · olaparib

ÚVOD

I přes nepříznivou epidemiologickou situaci v roce 2020 a zaměření zájmu lékařské veřejnosti na komplikace a terapii infekce COVID‑19 se v uroonkologii udála řada významných změn v léčebných postupech. Připravily jsme krátký přehled výsledků promítajících se do klinické praxe léčby karcinomu ledviny, močového měchýře a karcinomu prostaty.

METASTATICKÝ KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

V roce 2018 zemřelo v důsledku pokročilého uroteliálního karcinomu celosvětově více než 200 000 lidí.¹ Přestože většina pacientů je indikována k systémové chemoterapii založené na platinovém derivátu, relativně rychle dochází k progresi onemocnění. Imunoterapie prozatím přicházela na řadu po selhání léčby cytostatiky. Avelumab je monoklonální anti‑PD1 protilátka, která byla doposud indikována k léčbě lokálně pokročilého/neresekabilního uroteliálního karcinomu jako druhá linie u pacientů s progresí onemocnění léčených systémovou terapií platinovým derivátem nebo po ukončení této léčby.² Významný průlom v léčbě metastatického uroteliálního karcinomu představuje studie JAVELIN Bladder 100.³ Je to mezinárodní otevřená studie fáze III klinického testování, do níž bylo zahrnuto 700 pacientů s histologicky verifikovaným lokálně pokročilým neresekabilním/ metastatickým uroteliálním karcinomem, kteří po absolvování první linie systémové chemoterapie (4–6 cyklů léčby kombinací gemcitabin + platinový derivát) dosáhli stabilizace choroby, parciální nebo kompletní remise. Pacienti byli následně randomizováni (v poměru 1 : 1) do dvou studijních větví, a to do větve užívající avelumab v dávce 10 mg/kg podávané ve formě intravenózní injekce ve dvoutýdenních intervalech (tzv. avelumabová skupina) a do větve pacientů s podpůrnou terapií bez avelumabu (obr. 1).

Podpůrná terapie zahrnovala v případě potřeby antibiotickou léčbu, nutriční podporu, hydrataci, léčbu bolesti. Jiná systémová antitumorózní léčba nebyla povolena, s výjimkou lokální paliativní radioterapie. Do studie byli zařazeni pacienti v dobrém klinickém stavu – performance status (PS) 0–1, bez poruchy jaterních a renálních funkcí, bez poruchy krvetvorby. Primárním cílem této studie bylo prokázat nižší celkovou mortalitu pacientů léčených avelumabem, včetně pacientů s PD‑L1 (ligand membránového proteinu programované buněčné smrti) pozitivitou. Sekundárním cílem pak bezpečnost léčby a zhodnocení doby léčebné odpovědi. U pacientů s udržovací léčbou avelumabem bylo celkové přežití signifikantně vyšší v porovnání s kontrolní skupinou. Jednoletého přežití bylo dosaženo u 71,3 % pacientů léčených imunoterapií a u 58,4 % v kontrolní skupině. Medián celkového přežití byl 21,4 měsíce versus 14,3 měsíce u kontrol (95% interval spolehlivosti [CI] 56–86 %) (obr. 2). Avelumab zároveň výrazně prodloužil celkové přežití v PD‑L1 pozitivní populaci; jednoleté přežití představovalo 79,1 % ve prospěch pacientů užívajících avelumab oproti 60,4 % v kontrolní skupině (95% CI, 40–80 %). Medián trvání odpovědi na léčbu byl 3,7 měsíce ve skupině s léčbou avelumabem a 2 měsíce v kontrolní skupině (95 % CI 52−75 %) (obr. 3).

V PD‑L1 pozitivní skupině to bylo 5,7 měsíce vs. 2,1 měsíce (95 % CI 43−73 %). Incidence nežádoucích účinků jakékoliv závažnosti při léčbě avelumabem byla celkem 98 %, jednalo se hlavně o příznaky jako únava, svědění, průjem, bolesti kloubů, které se objevily zhruba v 17 % případů. Nejčastějším nežádoucím účinkem souvisejícím s imunoterapií byla snížená funkce štítné žlázy, 9 % pacientů potřebovalo dlouhodobou kortikoterapii v dávce ekvivalentní 40 mg prednisonu/den. Nežádoucí příhody stupně III/IV se objevily u 47,4 % pacientů s léčbou imunoterapií, u kontrol ve 25 %, v PD‑L1 pozitivní populaci byl výskyt nežádoucích reakcí ještě o něco vyšší. U 11,9 % pacientů byly nežádoucí příhody tak závažné, že léčba avelumabem musela být přerušena.

Studie JAVELIN Bladder 100 splnila svůj primární cíl; prokázala signifikantní přínos udržovací léčby monoklonální anti‑PD‑1 protilátkou avelumabem na přežívání pacientů s pokročilým/metastazujícím uroteliálním karcinomem s dobrou klinickou odpovědí na první linii systémové chemoterapie. Klady léčby jsou na základě předložených dat zcela jasné.

METASTATICKÝ KARCINOM LEDVINY

Strategie léčby první linie u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin (mRCC) se za poslední dva roky dramaticky změnila. V roce 2018 prokázalo zveřejnění údajů studie CheckMate 214⁴ přínos přežití u pacientů léčených nivolumabem a ipilimumabem ve srovnání se sunitinibem u mRCC se středním a nízkým rizikem, čímž nastala éra kombinované imunoterapie u mRCC. Následující publikace studií JAVELIN Renal 101⁵ a KEYNOTE‑426⁶ v roce 2019 dokumentovala převahu avelumabu a axitinibu a pembrolizumabu a axitinibu v porovnání se sunitinibem v léčbě tohoto onemocnění. Tato dvě hodnocení jako první prokázala, že kombinace imunoterapie s inhibicí kontrolního bodu a cílené léčby zlepšila celkové přežití ve srovnání se sunitinibem, předchozím standardem péče. Následné nově provedené metaanalýzy potvrdily zjevnou převahu tohoto kombinovaného přístupu nad monoterapií. CheckMate 9ER⁷ je otevřená mezinárodní randomizovaná kontrolovaná studie fáze III u pacientů s dříve neléčeným histologicky potvrzeným pokročilým nebo metastatickým světlobuněčným renálním karcinomem. Pacienti se sarkomatoidními rysy mohli být do léčby zařazeni. Jelikož se jednalo o studii první linie, předchozí systémová léčba nebyla povolena, kromě jediné linie adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie pro resekovatelné onemocnění. Pacienti s aktivními metastázami do centrálního nervového systému, aktivním nebo suspektním autoimunitním onemocněním, pacienti vyžadující léčbu kortikosteroidy a pacienti, kteří dostali živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od první léčby ve studii, byli vyloučeni. Pacienti byli randomizovaně rozděleni v poměru 1 : 1 k léčbě nivolumabem podávaným intravenózně (i.v.) v dávce 240 mg každé dva týdny v kombinaci s kabozantinibem podávaným perorálně (p.o.) v dávce 40 mg denně nebo k léčbě sunitinibem 50 mg p.o. denně podávaným po dobu 4 týdnů v opakujících se šestitýdenních cyklech. Randomizace byla stratifikována podle skóre rizika IMDC (International mRCC Database Consortium), exprese PD‑L1 a regionu (obr. 4).

Pacienti pokračovali ve studijní terapii až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění. Sekundární cíle představovaly celkové přežití, míra objektivní odpovědi a bezpečnost léčby. Celkem bylo randomizováno 651 pacientů, 323 z nich do ramene s léčbou nivolumabem plus kabozantinibem a 328 pacientů do ramene s monoterapií sunitinibem. U 22,6 % zařazených se jednalo o onemocnění s příznivou prognózou, u 57,6 % se střední prognózou a 19,7 % pacientů mělo onemocnění se špatnou prognózou. Přibližně jedna čtvrtina (24, 9 %) pacientů měla expresi PD‑L1 > 1 %. Medián sledování činil 18,1 měsíce. Medián přežití bez progrese byl významně delší u pacientů randomizovaných do skupiny s nivolumabem a kabozantinibem (16,6 měsíce) než u pacientů zařazených do skupiny se sunitinibem (8,3 měsíce), s relativním rozdílem 49 % (poměr rizik [HR] 0,51, 95% CI 0,41–0,64) (obr. 5).

Tyto výsledky byly konzistentně pozorovány ve všech předem specifikovaných podskupinách definovaných podle kategorií rizik IMDC a exprese PD‑L1. Pacienti randomizovaní v rameni nivolumab plus kabozantinib měli významně delší celkové přežití než ti, kteří dostávali sunitinib v monoterapii (medián nedosažen; HR 0,60, 98; 89% CI 0,40–0,89). Dále byla míra objektivní odpovědi vyšší u pacientů užívajících nivolumab plus kabozantinib (55,7 %) než u pacientů užívajících sunitinib (27,1 %), p < 0,001. Míra úplné odpovědi byla také vyšší u pacientů užívajících nivolumab plus kabozantinib (8,0 % vs. 4,6 %). Medián doby do odpovědi byl kratší a doba trvání odpovědi byla delší u pacientů užívajících nivolumab plus kabozantinib. Jakékoli nežádoucí účinky související s léčbou byly obdobné v obou skupinách: 96,6 % u pacientů užívajících nivolumab plus kabozantinib a 93,1 % u pacientů užívajících sunitinib. Příhody stupně 3 nebo vyššího byly o něco častější u pacientů užívajících nivolumab plus kabozantinib (60,6 % vs. 50,9 %). Specifické nežádoucí účinky související s imunitou byly zaznamenány u pacientů v experimentálním rameni, přičemž 19 % jich vyžadovalo léčbu kortikosteroidy ke zvládnutí těchto komplikací. Jednou ze sledovaných položek byla také kvalita života související se zdravím. Je pozoruhodné, že u pacientů užívajících nivolumab plus kabozantinib byla zachována kvalita života, zatímco u těch, kteří dostávali sunitinib, došlo k jejímu snížení. Údaje ze studie CheckMate 9ER prokazují převahu kombinace nivolumab plus kabozantinib oproti monoterapii sunitinibem v první linii léčby pacientů s pokročilým renálním karcinomem a podporují tento přístup jako novou možnost léčby těchto pacientů.

Kombinace cílené léčby a inhibitorů imunitního kontrolního bodu má v současné době již své standardní postavení v léčbě metastatického renálního karcinomu. Další možnou variantou s předběžně optimistickým výhledem jsou data ze studie COSMIC‑021,⁸ která hodnotí podání inhibitoru kinázy kabozantinibu v kombinaci s přípravkem anti‑PD‑L1 atezolizumabem u dříve neléčených pacientů s pokročilým světlobuněčným renálním karcinomem (ccRCC) (obr. 6).

Odůvodnění této kombinace je založeno na údajích, které naznačují, že kabozantinib podporuje imunitně permisivní prostředí, které může zvyšovat odpovědi na blokádu imunitního kontrolního bodu. Studie měla dvě kohorty s rozdílnou dávkou kabozantinibu. Počáteční dávka kabozantinibu – 40 mg denně – se následně zvýšila na 60 mg. Medián sledování byl při podávání dávky 40 mg delší (25,8 měsíce) ve srovnání se skupinou léčenou dávkou 60 mg (15,3 měsíce). Z demografických údajů a charakteristik pacientů vyplývá, že skupina s dávkou 40 mg kabozantinibu měla méně pacientů s příznivým rizikem IMDC ve srovnání se skupinou s dávkou 60 mg a také zahrnovala více pacientů s nádory, které obsahovaly sarkomatoidní rysy. Medián přežití bez progrese byl 19,5 měsíce ve skupině se 40 mg kabozantinibu a 15,1 měsíce ve skupině s 60 mg kabozantinibu. Na konci hodnocení bylo více než 40 % pacientů stále léčeno v každém rameni. Z nežádoucích účinků souvisejících s léčbou více pacientů ve skupině léčené kabozantinibem v dávce 60 mg mělo průjem stupně 3/4; 35 % pacientů utrpělo imunitně podmíněnou nežádoucí událost. Kombinace kabozantinibu a atezolizumabu prokázala povzbuzující klinickou účinnost s přiměřeným bezpečnostním profilem. Nyní probíhá studie fáze III (CONTACT‑03), která potvrzuje aktivitu této kombinace, srovnávající léčbu kabozantinibem a atezolizumabem nebo bez atezolimumabu u pacientů s mRCC, kteří byli dříve léčeni inhibitorem imunitního kontrolního bodu.

Jak monoterapie kabozantinibem, tak inhibitory imunitního kontrolního bodu prokázaly předběžnou aktivitu v případě nesvětlobuněčného renálního karcinomu (nccRCC). V rámci kongresu European Society of Medical Oncology (ESMO) 2020 byla představena data z kohorty 10 studie COSMIC‑021⁸ u pacientů s nccRCC (obr. 7). Výsledkem byla míra objektivní odpovědi dosahující 33 %, přičemž 28 z 30 pacientů mělo během léčby kontrolu onemocnění. Odpovědi se objevily relativně rychle, medián doby do odpovědi byl 2,7 měsíce a byly vidět napříč různými zapsanými histologiemi. Medián přežití bez progrese činil 9,5 měsíce (obr. 8). Tato kombinace léčiv se dále hodnotí ve studii CONTACT‑03 u pacientů s renálním karcinomem, kteří byli dříve léčeni inhibitory imunitního kontrolního bodu, včetně nesvětlobuněčného renálního karcinomu.

POKROČILÝ A METASTATICKÝ KARCINOM PROSTATY

Kastrační léčba karcinomu prostaty probíhá chirurgicky (orchiektomie) nebo chemicky, injekčním podáváním agonistů LHRH (luteinizační hormon uvolňující hormon) nebo léčbou antagonisty. Agonisté LHRH jsou standardními léky pro dosažení androgenní deprivace u karcinomu prostaty navzdory počátečnímu vzestupu hodnoty testosteronu.⁹ Relugolix je tabletový selektivní antagonista receptoru gonadotropin‑releasing hormonu (GnRHR).

Ve studii fáze III¹⁰ byli pacienti s pokročilým karcinomem prostaty randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání relugolixu (120 mg perorálně jednou denně) nebo leuprolidu (injekce každé 3 měsíce) po dobu 48 týdnů. Primárním cílem bylo trvalé potlačení koncentrace testosteronu na kastrační hodnotu (< 50 ng/dl) po dobu 48 týdnů. Sekundární cíle zahrnovaly non‑inferioritu s ohledem na primární cíl, kastrační hodnoty testosteronu čtvrtý den a hodnoty testosteronu nižší než 20 ng/dl v den 15. Celkem 622 pacientů dostávalo relugolix a 308 pacientům byl podáván leuprolid. U mužů, jimž byl podáván relugolix, mělo 96,7 % kastrační hodnotu testosteronu po dobu 48 týdnů ve srovnání s 88,8 % mužů, kteří dostávali leuprolid. Rozdíl 7,9 procentních bodů (95% CI 4,1–11,8) ukázal non‑inferioritu a superioritu relugolixu (p < 0,001 pro superioritu). Všechny ostatní klíčové sekundární koncové body vykazovaly výhodu relugolixu nad leuprolidem (p < 0,001). Pacienti s kastračními hodnotami testosteronu čtvrtý den představovali 56,0 % v rameni s relugolixem a 0 % v rameni s leuprolidem. V podskupině 184 pacientů sledovaných po léčbě stran opětovného navýšení hodnot testosteronu byly jeho průměrné koncentrace 90 dní po ukončení léčby 288,4 ng/dl ve skupině s relugolixem a 58,6 ng/dl ve skupině s leuprolidem. Výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod činil 2,9 % ve skupině s relugolixem a 6,2 % ve skupině s leuprolidem (0,46; 95% CI 0,24–0,88).

Karcinom prostaty s mutací genu BRCA2 se vyskytuje u mužů v mladším věku, je častěji agresivnější a je spojen s horší prognózou, vyšším rizikem rekurence a s horším přežíváním. Výsledky studií prokazují zvýšené riziko i u nosičů mutací v genu BRCA1.¹¹ Do studie PROfound¹² byli zařazeni muži s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), jejichž onemocnění progredovalo během léčby enzalutamidem nebo abirateronem. Pacienti byli rozděleni do dvou kohort na základě stavu mutace genu HRR. Pacienti s mutacemi v BRCA1, BRCA2 nebo ATM byli náhodně přiřazeni do kohorty A (n = 245); pacienti s mutacemi mezi 12 dalšími geny zapojenými do dráhy HRR byli náhodně přiřazeni do kohorty B (n = 142); ti s komutacemi (gen kohorty A a gen kohorty B) byly přiřazeni do kohorty A. Mezi dubnem 2017 a listopadem 2018 byli pacienti randomizováni ve dvou kohortách v poměru 2 : 1, aby dostávali buď olaparib v dávce 300 mg dvakrát denně, nebo enzalutamid v dávce 160 mg jednou denně nebo abirateron v dávce 1 000 mg jednou denně plus prednison v dávce 5 mg dvakrát denně. Kohorta A zahrnovala 162 pacientů ve skupině s olaparibem a 83 pacientů v kontrolní skupině. Kohorta B zahrnovala 94 pacientů v rameni s olaparibem a 48 pacientů v kontrolní skupině. Primárním cílovým parametrem bylo přežívání bez progrese v kohortě A. Mezi hlavní cílové ukazatele patřilo přežití bez radiologické progrese (rPFS, kohorta A). Mezi další hodnocení účinnosti patřila míra objektivní odpovědi (kohorta A) u pacientů s měřitelným onemocněním, rPFS pro kombinovanou kohortu A a B a celkové přežití (kohorta A). Statisticky významné zlepšení bylo prokázáno pro olaparib v kohortě A pro rPFS, s mediánem 7,4 měsíce vs. 3,6 měsíce (HR = 0,34, 95% CI = 0,25–0,47, p < 0,0001). Statisticky významné zlepšení bylo také prokázáno pro celkové přežití, s mediánem 19,1 měsíce vs. 14,7 měsíce (poměr rizik [HR] = 0,69, 95% CI = 0,50–0,97, p = 0,0175) a pro objektivní míru odpovědi: 33 % vs. 2 % (p < 0,0001). Statisticky významné zlepšení pro olaparib ve srovnání s výběrem zkoušejícího bylo také prokázáno pro rPFS v kombinovaných kohortách A a B, s mediánem 5,8 měsíce oproti 3,5 měsíce (HR = 0,49, 95% CI = 0,38–0,63, p < 0,0001). Po šesti měsících bylo 85 % oproti 75 % pacientů bez progrese bolesti. Celkem 82 % pacientů v kontrolní skupině přešlo na léčbu olaparibem po potvrzené progresi onemocnění. Nejčastějšími nežádoucími účinky olaparibu (≥ 10 % pacientů) byly anémie, nauzea, únava (včetně astenie), snížená chuť k jídlu, průjem, zvracení, trombocytopenie, kašel a dušnost. Žilní tromboembolické příhody, včetně plicní embolie, se vyskytly u 7 % pacientů v rameni s olaparibem ve srovnání s 3,1 % pacientů, kteří dostávali enzalutamid nebo abirateron. Nežádoucí účinky stupně 3 a vyššího se vyskytly u 51 % pacientů ve skupině s olaparibem oproti 38 % pacientů v kontrolní skupině, přičemž nejčastější ve skupině s olaparibem byla anémie (21 %); nebyly hlášeny žádné fatální případy. Nebyly pozorovány žádné případy myelodysplastických syndromů nebo akutní myeloidní leukemie.

ZÁVĚR

V léčbě nádorových onemocnění v urogenitálním traktu získala velmi významné postavení imunoterapie. Její indikace v dnešní klinické praxi je naprosto jednoznačná u metastatického renálního karcinomu a také metastatického uroteliálního karcinomu. Možnosti léčby lokálně pokročilého a metastatického karcinomu prostaty se rozšířily zejména v oblasti androgen deprivační terapie a využití inhibitorů androgenního receptoru.

LITERATURA

1. Cumberbath MBK, Jubber I, Black PC, et al. Epidemiology of Bladder Cancer: A Systematic Review and Contemporary Update of Risk Factors in 2018;74,6 Eur Urol 2018;74;784–795.

2. Bavencio, INN‑avelumab (europa.eu).

3. Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2020;383:1218–1230.

4. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal‑Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018;378:1277–1290.

5. Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal‑Cell Carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1103–1115.

6. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal‑cell Carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1116–1127.

7. Christopher JD Wallis, Urologic Oncology Fellow, Vanderbilt University Medical Center, Contact: @WallisCJD on Twitter at the European Society for Medical Oncology Virtual Congress, ESMO Virtual Congress 2020 #ESMO20, 18 Sept – 21 Sept 2020 Nivolumab + Cabozantinib vs Sunitinib in First‑line Treatment for Advanced Renal Cell Carcinoma: First Results From The Randomized Phase 3 CheckMate 9ER Trial.

8. Alok Tewari, MD, PhD, Medical Oncologist, at the Dana‑Farber Cancer Institute, at the 2020 European Society for Medical Oncology Virtual Congress (#ESMO20), September 19th‑September 21st, 2020.

9. Freedland SJ, Richhariya A, Wang H, et al. Treatment patterns in patients with prostate cancer and bone metastasis among US community‑based urology group practices. Urology 2012;80:293–298.

10. Shore ND, Saad F, Cookson MS, et al. Oral Relugolix for Androgen‑Deprivation Therapy in Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med 2020;382:2187–2196.

11. Plevová P, Hladíková A. Genetické poradenství u mužů nosičů mutací v genech BRCA1 a BRCA2. Klin Onkol 2012;25(Suppl):S67– S73.

12. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration‑Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2020;382:2091–2102.

Zdroj: MPP