Co je v posledním období nového v dermatologii

Cílem článku je seznámit čtenáře s aktuálními doporučeními v léčbě atopické dermatitidy, psoriázy a maligního melanomu. Vedle toho jsou uvedeny novinky v taxonomii a epidemiologii dermatofytů a krátké sdělení je věnováno klasifikaci a léčbě infantilních hemangiomů.

Atopická dermatitida

Atopická dermatitida je oblast výzkumně zajímavá, neboť nové přípravky účinné na atopickou dermatitidu jsou potenciálními léčivy pro další atopické a imunologicky zprostředkované choroby, což je pro farmaceutický průmysl i nezávislé výzkumné skupiny motivující. A tak by se v blízké době měly objevit celkové i lokální léky s vyšší účinností a/nebo s lepší bezpečností než dosud. Kromě biologických léčiv (biologika jsou velké molekuly), která zasahují na extracelulární úrovni a podávají se pouze parenterálně, se současně se stejným potenciálem prosazují i malé molekuly, perorálně (p.o.) podávané léky zasahující na intracelulární úrovni, tzv. cílená léčba. Nejedná se o imunosupresiva, ale spíše o imunomodulátory, takže jejich bezpečnostní profil je podstatně příznivější. Některé skupiny těchto léků jsou známy z revmatologie a onkologie, jiné jsou naprosto nové.

V lokální léčbě jsou v klinických studiích fáze II až III používány nové léky s malými molekulami, které zasahují na úrovni imunologického zánětu a poruchy kožní bariéry:

• inhibitory fosfodiesterázy (PDE4): krisaborol (je již registrovaný v EU), cipamfylin,
• inhibitory Janusových kináz (JAK): tofacitinib, ruxolitinib,
• agonisté arylhydroxykarbonových receptorů (AhR): tapinarof.

Zcela novou perspektivní možností léčby je modulace kožního mikrobiomu – objevují se práce, kde je atopická dermatitida ovlivňována prostřednictvím transplantace kožního mikrobiomu či s použitím moderní generace protistafylokokových vakcín. Na trhu také přibývají speciální emoliencia, ovšem s rozdílnou úrovní prokázané účinnosti, neboť „mikrobiom“ a „lokální probiotika“ se v dermokosmetickém průmyslu stávají poněkud módními hesly. Nicméně role emoliencií jako bazální léčby pro všechny stupně závažnosti atopické dermatitidy je nezpochybnitelná, ať již obsahují diferentní látky, či ne. Logická úvaha o použití biologik pro lokální léčbu zatím zůstává uzavřena, protože biologika jsou velké molekuly a nemohou přes epidermis dostatečně penetrovat. Prvním biologikem pro celkovou léčbu atopické dermatitidy, uváděným do praxe nejen v České republice, je dupilumab. Jedná se o plně lidskou monoklonální protilátku proti alfa řetězci receptoru pro interleukin (IL) 4 a 13. Dupilumab je hrazen dospělým pacientům s těžkou formou atopické dermatitidy po selhání (nedostatečné účinnosti) alespoň jednoho ze způsobů konvenční systémové imunosupresivní terapie (s výjimkou kortikosteroidů) nebo u pacientů, kteří systémovou terapií nemohou být léčeni z důvodu intolerance nebo kontraindikace. Úspěšnost terapie se vyhodnotí po 16 a 24 týdnech od jejího zahájení, a dále nejméně každých 24 týdnů. Léčba bude ukončena v těchto případech:

• nedosažení nejméně hodnoty indexu plochy postižení a závažnosti psoriázy (Eczema Area Severity Index) EASI‑50 v týdnu 16,
• nedosažení nejméně EASI‑75 v týdnu 24,
• v případě výskytu nezvládnutelných nežádoucích účinků,
• při nedostatečné adherenci k terapii,
• při poklesu účinnosti pod hodnotu EASI‑50 při dvou po sobě následujících kontrolách.

Stran organizace léčby bude podávání celkových léků kvůli své nákladnosti sice primárně vázáno na specializovaná centra na kožních klinikách a odděleních nemocnic, podobně jako je tomu nyní při léčbě psoriázy, ale vzhledem k vyššímu počtu těžkých pacientů s atopickou dermatitidou je velmi pravděpodobné, že z kapacitních důvodů bude léčbu třeba delegovat i na pacientova ošetřujícího dermatologa v terénu, což je pozitivní signál pro zainteresované ambulantní dermatology a jejich pacienty. Pro celkovou léčbu jsou dále v klinických studiích určeny následující skupiny léčiv:

• biologika blokující různé cytokiny či receptory zasahující na úrovní inhibice:
• • IL‑13: lebrikizumab, tralokizumab, podává se subkutánně (s.c.),
  • IL‑31: nemolizumab, podává se s.c.,
  • TSLP: tezepelumab, podává se s.c.,
  • IL‑22: fezakinumab, podává se intravenózně (i.v.),
  • receptoru OX 40 na dendritických buňkách: GBR 830, podává se i.v.
• malé molekuly – p.o. podání:
• • inhibitory fosfodiesterázy: apremilast,
  • inhibitory Janusových kináz: baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, delgocitinib, ruxolitinib,
• H₄ antihistaminika – p.o. podání: ZPL 389,
• inhibitory receptoru pro prostaglandin D2: fevipiprant, timapiprant, použití pro protisvědivé účinky,
• antagonisté receptoru pro neurokinin 1 (tradipitant, serlopitant) – použití pro protisvědivé účinky.

Relativní novinkou je vydání Evropských doporučených postupů EDF (European Dermatology Forum), mapujících zásady pro stávající terapii lokální, fototerapii a terapii celkovou, jež vyšly v loňském roce v časopise EADV (European Academy of Dermatology and Venereology). Volba léčby se řídí dle závažnosti atopické dermatitidy – ovšem ne dle rozsahu či intenzity, ale moudře dle průběhu. Rozlišují se zde čtyři stupně léčby – první tři stupně zahrnují léčbu lokální s různými strategiemi, čtvrtý pak léčbu celkovou.

• Pro zhojenou i zjevnou AD je základem léčba bazální s emoliencii jako udržovací lokální péče o bariéru a současně preventivní ekzémová opatření.
• Pro přechodný ekzém je vhodná léčba reaktivní, tedy aktivní, včasná lokální léčba vzniklých exacerbací prostřednictvím kortikoidů anebo imunomodulátorů.
• Pro často recidivující ekzém je to léčba proaktivní jako dlouhodobá udržovací lokální léčba kortikoidy nebo imunomodulátory v určitém intervalu, kde je smyslem dlouhodobé potlačení aktivity choroby.
• Pro přetrvávající ekzém je namístě léčba celková, případně s předřazením fototerapie (ta u AD není řazena na úroveň systémové léčby jako u psoriázy).

Pokud jde o současné konvenční imunosupresivní léky, recentní práce se zaměřují zejména na srovnávání cyklosporinu A a metotrexátu. Potenciál metotrexátu v léčbě AD je nedoceněn, podobně jako je tomu u léčby psoriázy. U atopické dermatitidy se však pohybuje v kategorii „off label use“. Pro zájemce uvádíme, že celkové léčbě včetně konvenční bude věnován samostatný článek v Česko‑slovenské dermatologii, biologické léčbě pak článek v Dermatologii pro praxi.

Psoriáza

Současné možnosti systémové léčby psoriázy v České republice zahrnují nebiologické léky (acitretin, cyklosporin, metotrexát, malou molekulu apremilast) a biologické léky, z nichž jsou v současné době schváleny léky ze skupiny anti‑TNFα (infliximab, etanercept, adalimumab a certolizumab), anti‑IL‑12/23 (ustekinumab), anti‑IL‑17 (sekukinumab, ixekizumab, brodalumab) a anti‑ ‑IL‑23 (guselkumab, tildrakizumab a risankizumab). Biologická terapie psoriázy je v České republice soustředěna do center pro biologickou léčbu a sledována v klinické praxi formou zadávání dat do registru BioReP. Ucelený přehled systémové terapie psoriázy se zřetelem ke komorbiditám byl zveřejněn v časopise Americké akademie dermatovenerologie v dubnu 2019. Recentní výsledky výzkumu naznačují, že nejvýznamnějším cytokinem v patogenezi psoriázy je IL‑23. Inhibitory IL‑23 jsou zatím nejmodernějšími biologickými léky pro terapii psoriázy. Prvním z této skupiny je guselkumab. Jedná se o plně humánní monoklonální protilátku IgG1λ, která se selektivně váže na IL‑23 (podjednotku p19). Zabraňuje interakci IL‑23 s jeho receptorem, čímž dochází k inhibici signalizace IL‑23 a tím též k blokádě uvolňování prozánětlivých cytokinů, jako např. IL‑17A. Jeho efekt je patrný již během prvních týdnů terapie a u většiny pacientů vede k velmi výraznému a setrvalému zmírnění projevů psoriázy, jeho účinnost je popsána i po předchozí nedostatečné odpovědi na ustekinumab. Je účinný rovněž u pacientů s psoriatickým postižením nehtů, kštice či dlaní a plosek. Tildrakizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1κ, která se specificky váže na proteinovou podjednotku p19 IL‑23 (bez vazby na IL‑12). Nejnovějším lékem z této skupiny je risankizumab, který byl schválen americkou i evropskou lékovou komisí v dubnu 2019 a je dostupný i v České republice. V rozsáhlé mezinárodní randomizované studii prokázal vyšší účinnost než ustekinumab. Uvedené léky se vyznačují velmi vysokou účinností a dobrou snášenlivostí. Data týkající se jejich dlouhodobé bezpečnosti jsou stále shromažďována, dosud nebyla identifikována žádná specifická rizika spojená s touto terapií. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby jsou podobně jako u předchozích lékových skupin infekce, především infekce horních cest dýchacích. V současné době nejsou dostupná data o kombinaci s lokální nebo systémovou léčbou, ale předpokládá se, že nebude odlišnost od ostatních biologik. Účinnost inhibitorů IL‑23 na psoriatickou artritidu je v současné době předmětem zkoumání.

Maligní melanom

K novinkám v managementu melanomu patří zejména nová TNM klasifikace, indikace mapování sentinelové uzliny a nové trendy v adjuvantní léčbě. Nové, již 8. vydání TNM klasifikace dle AJCC (American Joint Committee on Cancer) bylo široce přijato v roce 2018. Jaké změny přineslo? Doporučuje zaokrouhlovat hodnotu Breslowa již pouze na jedno desetinné místo; mitózy již nejsou zahrnuty do klasifikačních kritérií, avšak jejich hodnocení je i nadále doporučováno; došlo ke změnám v hodnocení primárního tumoru (T, viz dále), spádových lymfatických uzlin (N) i vzdálených metastáz (M). S novou TNM klasifikací byla akceptována doporučení AAD (American Academy of Dermatology) a ASCO (American Society of Clinical Oncology) ohledně vyšetřování sentinelové lymfatické uzliny (SLN). Doporučují provést mapování SLN u všech melanomů s hodnotou Breslowa převyšující 1,0 mm. Nedoporučuje se provádět toto vyšetření u melanomů stadia pT1a dle nové klasifikace (tzn. s hodnotou Breslowa méně než 0,8 mm bez ulcerace, klinické stadium IA). U melanomů klinického stadia IB (melanomy s hodnotou Breslowa 0,8–1,0 mm či ulcerované melanomy s hodnotou Breslowa < 0,8 mm) by vyšetření SLN mělo být zváženo individuálně na základě dalších rizikových faktorů (vysoký počet mitóz, lymfovaskulární invaze, vysoká hodnota hloubky invaze dle Clarka, mladší věk atd.) Byly též implementovány výsledky studie MSLT‑II, jež neprokázala prodloužení celkového přežití u pacientů s pozitivní sentinelovou uzlinou, kteří podstoupili exenteraci, ve srovnání s těmi, kteří se podrobili časným kontrolám. Nález sentinelové uzliny postižené mikrometastázou (tzn. menší než 2 mm) již díky této studii není indikací k exenteraci regionálních uzlin, nýbrž k časným sonografickým kontrolám. Klasická adjuvantní léčba ve formě subkutánních injekcí interferonu alfa se v současné době jeví jako obsoletní, jelikož dle dostupných studií neprokázala prodloužení celkového přežití. Do popředí se dostává moderní adjuvantní léčba, ať už za použití imunoterapie (zejména anti‑PD‑1 protilátek nivolumabu a pembrolizumabu), či inhibitorů BRAF kinázy (vemurafenibu a dabrafenibu) v kombinaci s inhibitory MEK kinázy (kobimetinib, trametinib) u BRAF V600 mutovaných melanomů. V České republice není tato adjuvantní léčba hrazena z veřejného zdravotního pojištění. Možností je tedy zařadit pacienta do klinické studie aktuálně probíhající v některých dermatoonkologicých centrech či podat žádost o léčbu podle paragrafu 16. Závěrem shrnuto, budoucnost léčby melanomu spočívá v časné diagnostice, v soustředění pacientů do specializovaných dermatoonkologických center a v případě vzniku metastatického onemocnění v zahájení imunoterapie, případně v podávání inhibitorů BRAF a MEK dle mutačního stavu tumoru v první linii léčby. V klinických studiích je v léčbě metastazujícího melanomu zkoušena efektivita kombinace imunoterapie a inhibitorů BRAF a MEK či efektivita nově vyvinutých onkolytických vakcín aplikovaných intralezionálně.

Dermatomykologie

V souvislosti se zavedením molekulárně genetických metod prošla taxonomie dermatofytů řadou změn. V současnosti je uznáváno asi 60 druhů dermatofytů náležejících do rodů Trichophyton (16 druhů), Epidermophyton (1 druh), Nannizzia (9 druhů), Microsporum (3 druhy), Lophophyton (1 druh), Arthroderma (21 druhů) a Ctenomyces (1 druh). Pro každý druh bylo vybráno jedno jméno podle pravidel priority. Nejvýznamnější událostí v epidemiologii zoonotických dermatomykóz je rozšíření druhu Trichophyton benhamiae (syn. Arthroderma benhamiae). Tento dermatofyt se stal u nás a v dalších evropských zemích nejdůležitějším původcem zoonotických kožních mykóz. Na našem území byli do roku 2010 hlavními původci zoonotických dermatofytóz M. canis a zoofilní T. interdigitale, hlavní riziko přenosu bylo spojeno především s infikovanými kočkami a psy. Rezervoárem T. benhamiae jsou morčata, z menší části též králíci a hlodavci. Studie z posledních let ukázaly, že prevalence zmíněného dermatofyta mezi morčaty dosahuje až 93 procent a velká část jedinců je asymptomatická, což značně usnadňuje nákazu majitelů. Klinická manifestace zahrnuje především tinea corporis a tinea capitis, ale jsou popsány i případy onychomykózy, nejčastěji postiženou skupinou jsou děti.

Dětská dermatologie

S celkovou léčbou infantilních hemangiomů betablokátorem propranololem jsou již celosvětově dobré zkušenosti. Bylo zjištěno, že výsledky léčby jsou lepší při jejím zahájení u pacientů mladších než tři měsíce. Ideální věk pro první vyšetření ke stanovení rizikových hemangiomů je mezi 3.–5. týdnem života. Příčinou pozdního zahájení léčby by nemělo být čekání na kardiologické vyšetření, protože EKG abnormality jsou velmi vzácné a většinou nejsou kontraindikací léčby propranololem. Za rizikové jsou považovány hemangiomy segmentální, asociované s vrozenými vadami, ulcerované, s funkčním či kosmetickým rizikem, dále hemangiomy nodulární – orbitální nebo v centrálních partiích obličeje, perineální, na rukou a v oblasti prsů u dívek. Na základě těchto znalostí byl vytvořen skórovací systém IHReS (Infantile Hemangioma Referral Score), kdy zodpovězením jednoduchých otázek získáme skóre, které jednoznačně určí, kdy celkovou léčbu propranololem zahájit. Léčba propranololem je hrazena v České republice ve čtyřech centrech (FN v Motole, FN Královské Vinohrady, FN Brno a FN Ostrava).

Roli antihistaminik v léčbě atopické dermatitidy u dětí i dospělých byl věnován systematický průzkum 25 randomizovaných studií provedený v roce 2019. Průzkum neprokázal, že by méně sedativní antihistaminika druhé generace (např. cetirizin, loratadin, fexofenadin) vedla ke zmírnění příznaků atopické dermatitidy. Použití antihistaminik druhé generace by mělo být omezeno pouze na pacienty, kteří současně trpí kopřivkou nebo alergickou rýmou.

Závěr

Oblast biologické a cílené léčby se rozvíjí v mnoha oborech medicíny včetně dermatologie mnohem rychleji, než odpovídá našim dosavadním představám. Nevyřešeným problémem je však ekonomická stránka této léčby. Je zřejmé, že hrazení maximální léčby pro všechny nemocné je nereálné. Země EU nyní hledají odpověď na otázku, jak dále upravovat systém zdravotnictví založený na principu solidarity, neboť nárůst nákladů na možnou zdravotní péči je mnohem rychlejší než nárůst hrubého domácího produktu. Bude nutné hledat a zvažovat filosoficko‑politicko‑ekonomická řešení. Zhodnocení skutečného farmakoekonomického významu biologické léčby je úkolem blízké budoucnosti.

Zdroj: MT