Co je nového v léčbě hypertenze?
Souhrn
Článek stručně shrnuje nové poznatky o cílových hodnotách krevního tlaku a účinnosti nefarmakologických opatření v léčbě hypertenze. Jsou diskutovány výhody a účinnost kombinační léčby hypertenze a možnosti použití fixních dvojkombinací a trojkombinací. V závěru uvádíme nové možnosti léčby rezistentní hypertenze, kterými jsou například katetrizační renální denervace nebo využití spironolaktonu.
Klíčová slova: hypertenze / léčba / nefarmakologická opatření / kombinační léčba / fixní kombinace / rezistentní hypertenze / renální denervace
Summary
The article summarizes new information about target blood pressure values and about the effectiveness of non‑pharmacologic interventions in the treatment of hypertension. Advantages and effectiveness of combination antihypertensive therapy and available fixed combinations of two or three drugs are discussed. The authors also mention new options in the treatment of resistant hypertension such as catheter‑based renal denervation or the use of spironolactone.
Key words: hypertension / treatment / non‑pharmacologic interventions / combination treatment / fixed combinations / resistant hypertension / renal denervation
ÚVOD
Arteriální hypertenze je nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním. V České republice trpí hypertenzí 43,6 % dospělé populace. Častěji se vyskytuje u mužů, u kterých je přítomna v 50,2 %, u žen činí prevalence hypertenze 37,2 %. Bohužel, stále velká část pacientů o své hypertenzi vůbec neví (30,3 %) a léčeno je pouze něco přes polovinu nemocných (58,5 %). Kontrola hypertenze se i přes dostupnost široké palety antihypertenzních léčiv zlepšuje jen velmi pozvolna a cílového krevního tlaku dosahuje pouze 42,1 % pacientů léčených farmakoterapií. Cílem tohoto článku je stručně shrnout nové poznatky v terapii hypertenze, jejichž využití v praxi by mohlo vést ke zlepšení léčby hypertenze.
Jakých cílových hodnot krevního tlaku bychom měli dosahovat?
V současné době se diskutuje o tom, jaké jsou cílové hodnoty krevního tlaku, kterých bychom měli při léčbě našich pacientů dosáhnout.
Dle současných doporučení České společnosti pro hypertenzi je cílem léčby dosáhnout krevního tlaku (TK) < 140/90 mm Hg a hodnot ještě nižších, tj. < 130/80 mm Hg, u pacientů po prodělané kardiovaskulární příhodě (infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě), diabetiků, pacientů s renální dysfunkcí, metabolickým syndromem nebo rizikem ≥ 5 % dle tabulek SCORE.2 V roce 2010 byla publikována studie ACCORD BP, ve které se neprokázal přínos snižování systolického TK pod 120 mm Hg na výskyt kardiovaskulárních příhod u diabetiků ve srovnání s druhou skupinou s cílovým systolickým TK < 140 mm Hg. V intenzivně léčené větvi byla po prvním roce průměrná hodnota systolického TK 119,3 mm Hg, v léčené standardně 133,5 mm Hg. Výskyt kardiovaskulárních příhod ani celková mortalita se po 4,7 letech sledování významně nelišily. V intenzivně léčené větvi došlo k významnému snížení rizika výskytu cévních mozkových příhod (CMP) o 41 %, ale byl v ní zaznamenán asi trojnásobně zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků antihypertenzní léčby (hypotenze, bradykardie, hyperkalémie a zhoršení renálních funkcí). Dosahování hodnot systolického krevního tlaku < 120 mm Hg jako cíl terapie diabetiků 2. typu není zatím podloženo vědeckými důkazy – uspořádání ani výsledky studie ACCORD BP bohužel neumožňují stanovit, jaké jsou optimální cílové hodnoty krevního tlaku u pacientů s diabetem.
Cílovými hodnotami TK se rovněž zabývala subanalýza studie INVEST u 6 400 pacientů starších 50 let s diabetem 2. typu a ICHS. Podle dosažené hodnoty systolického TK byli pacienti rozděleni do tří skupin: s těsnou kontrolou TK < 130 mm Hg, s běžnou kontrolou TK v rozmezí 130–140 mm Hg a s nekontrolovaným TK > 140 mm Hg. Výskyt primárního výsledného ukazatele, a to úmrtí, infarktu myokardu nebo CMP, se nelišil ve skupině s těsnou kontrolou TK (12,7 %) a běžnou kontrolou TK (12,6 %) a byl významně vyšší u nekontrolovaného TK (19,8 %). Při prodlouženém devítiletém sledování byl výskyt úmrtí z jakýchkoli příčin o 15 % (95% interval spolehlivosti 1,01–1,32, p = 0,04) vyšší u skupiny s intenzivní kontrolou TK oproti běžné kontrole TK. Nadále tedy platí konstatování expertů Evropské společnosti pro hypertenzi zveřejněné v přehodnocení evropských směrnic z roku 2009, že je dostatek důkazů k doporučení snížit TK na hodnoty < 140/90 mm Hg u všech hypertoniků. Doporučení předchozích směrnic snižovat krevní TK pod 130/80 mm Hg u diabetiků a pacientů po prodělané kardiovaskulární příhodě může být sice přínosné, ale není podpořeno důkazy z randomizovaných studií.
Nedávno publikovaná retrospektivní analýza studie TNT potvrdila v léčbě hypertenze existenci J‑křivky. U pacientů s ICHS a nízkou hodnou TK, tj. < 110–120/60–70 mm Hg, byl zaznamenán zvýšený výskyt infarktu myokardu a vyšší kardiovaskulární a celková mortalita. Oproti tomu výskyt CMP se s klesajícím TK stále snižoval.
Jaký je přínos nefarmakologických opatření pro snížení krevního tlaku?
Hlavním problémem nefarmakologických opatření je skutečnost, že je pacienti nedodržují.
Pokud pacient sníží svoji hmotnost o 10 kg nebo začne provozovat pravidelnou aerobní fyzickou aktivitu, dosažený pokles tlaku může být srovnatelný s monoterapií inhibitory ACE. Podobně při pravidelné konzumaci celozrnných jídel třikrát denně byl v randomizované studii zaznamenán pokles TK o 6/3 mm Hg.
V nedávno publikované studii švýcarských autorů vedlo pravidelné hraní fotbalu dvakrát týdně po dobu jedné hodiny během tří měsíců u dosud fyzicky inaktivních mužů ve věku 25–45 let k výraznému poklesu diastolického TK – snížení bylo o 5 mm Hg větší než u kontrol a srovnatelné s poklesem TK u pacientů, kteří pravidelně běhali. Hraní fotbalu dále vedlo k významnému snížení cholesterolu, množství tělesného tuku a poklesu tepové frekvence. Toto opatření bylo účinnější než běžná režimová doporučení.
Výrazná restrikce příjmu sodíku pod 50 mmol/den (tedy na 2,9 g soli/den, což představuje přibližně čtvrtinu průměrné spotřeby soli v ČR, která je 11,4 g/den) vedla v randomizované studii u pacientů s rezistentní hypertenzí ve srovnání s dietou obsahující vysoký podíl soli k výraznému poklesu TK – o 23/9 mm Hg.
Rozhodně bychom měli pacienty s hypertenzí k dodržování nefarmakologických opatření pravidelně nabádat.
Proč použít kombinační léčbu hypertenze?
Při monoterapii hypertenze dosáhne cílových hodnot krevního tlaku pouze 39 % pacientů. U většiny hypertoniků lze dosáhnout účinnou kontrolu tlaku pouze kombinací alespoň dvou antihypertenziv. Ve velkých klinických studiích, jako např. LIFE nebo ASCOT, užívalo na konci studie dvě nebo více léčiv kolem 90 % pacientů. V poslední době bývá kombinační léčba ve studiích podávána všem pacientům (např. studie ACCOMPLISH nebo ADVANCE).
Kombinací dvou antihypertenzních léčiv z různých skupin dosáhneme díky jejich odlišným mechanismům účinku asi pětinásobně vyššího poklesu TK, než kdybychom zdvojnásobili dávku látky původně užívané v monoterapii.
Antihypertenzivum z určité skupiny může v řadě případů „neutralizovat“ nežádoucí účinky léčiva z jiné skupiny. Například výskyt periferních otoků při léčbě blokátory kalciových kanálů v důsledku vazodilatace arteriol je zmírněn současným podáváním inhibitorů ACE nebo sartanů, které vedou k vazodilataci i ve venózní části řečiště a snížení hydrostatického tlaku v krevních kapilárách.
Dle současných doporučení by kombinační léčba měla být zvážena jako první volba u pacientů s výrazným zvýšením TK nad normu (o více než 20/10 mm Hg) nebo tehdy, jsou-li u nich přítomny mnohočetné rizikové faktory, např. subklinické postižení orgánů, diabetes mellitus či renální nebo prodělané kardiovaskulární onemocnění.
V nedávno publikované studii ACCELERATE bylo u pacientů se systolickým TK > 150 mm Hg dosaženo rychleji cílových hodnot krevního tlaku při zahájení léčby fixní kombinací aliskirenu s amlodipinem: po 16 týdnech poklesl systolický TK u kombinační léčby o 23,3 mm Hg a při monoterapii jednotlivými preparáty o 18,9 mm Hg (rozdíl 6,5 mm Hg, p < 0,0001). Studijní medikace byla z důvodu nežádoucích účinků (periferní otoky, hypotenze a ortostatická hypotenze) vysazena u 14 % pacientů užívajících od počátku kombinační léčbu, u 14 % pacientů užívajících aliskiren a u 18 % pacientů užívajících amlodipin. Kombinační léčba tedy byla účinnější a lépe tolerována než monoterapie amlodipinem. Pokud budou tyto výsledky potvrzeny dalšími probíhajícími studiemi, stane se možná v brzké budoucnosti kombinační léčba metodou volby u všech hypertoniků se systolickým tlakem > 150 mm Hg.
Fixní kombinace – současný trend v léčbě hypertenze
Aby antihypertenziva mohla účinkovat, je nezbytné, aby pacienti léky správně užívali. Bylo prokázáno, že čím více antihypertenziv a čím více denních dávek pacienti užívají, tím je jejich adherence k léčbě nižší. Ve velké kohortě pacientů ze Spojených států amerických byla zjištěna nejvyšší adherence u nemocných užívajících jeden lék (77,2 %) a klesala při režimu skládajícího se ze dvou (69,7 %), tří (62,9 %) a čtyř léčiv (55 %).
V praxi je možné zlepšit adherenci pacientů k léčbě zjednodušením léčebného režimu. K tomuto účelu je velmi výhodné použití fixních kombinací antihypertenziv. Dle výsledků metaanalýzy devíti studií srovnávajících fixní kombinace s podáváním jednotlivých komponent byla při užívání fixních kombinací zlepšena adherence pacientů o 26 %.
V dnešní době je důležitý také ekonomický přínos fixních kombinací, protože významně snižují náklady na léčbu a často jsou levnější i pro samotné pacienty.
Moderní fixní kombinace velmi účinně snižují krevní tlak. Například fixní kombinace 80 mg telmisartanu s 10 mg amlodipinu, která je od letošního jara pod názvem Twynsta dostupná i v České republice, snižuje u hypertoniků systolický tlak průměrně o 26 mm Hg a diastolický o 20 mm Hg. Účinek se zvyšuje s výší vstupního krevního tlaku pacienta. U pacientů s těžkou hypertenzí a diastolickým TK > 110 mm Hg byl po této fixní kombinaci pozorován pokles tlaku o 37/28 mm Hg. Ve srovnání s monoterapií amlodipinem dosáhne při použití fixní kombinace telmisartanu s amlodipinem cílového krevního tlaku významně větší část pacientů (64–66 % oproti 39–57 %, p = 0,005), mají méně nežádoucích účinků (otoků dolních končetin) a léčbu méně často přerušují. Výhodou je dlouhý plazmatický poločas amlodipinu i telmisartanu, díky němuž je TK kontrolován po celou dobu dávkovacího intervalu včetně posledních šesti hodin. Na základě výsledků studie ONTARGET byla u telmisartanu jako zatím jediného sartanu schválena nová indikace kardiovaskulární prevence a může být indikován ke snížení kardiovaskulární morbidity u pacientů s manifestním kardiovaskulárním onemocněním (ischemickou chorobou srdeční, cévní mozkovou příhodou, onemocněním periferních tepen) nebo diabetes mellitus 2. typu a dokumentovaným poškozením cílových orgánů.
V poslední době se již objevují první výsledky klinických studií s fixní trojkombinací antihypertenziv. Ve studii TRINITY byli pacienti se středně těžkou nebo těžkou hypertenzí randomizováni k užívání fixní trojkombinace 40 mg olmesartanu s 10 mg amlodipinu a 25 mg hydrochlorthiazidu nebo fixní dvojkombinace těchto léčiv. Fixní trojkombinace vedla k výraznějšímu poklesu krevního tlaku (o 37/22 mm Hg) oproti dvojkombinacím (pokles TK o 28–30/15–18 mm Hg) a při srovnatelném výskytu nežádoucích účinků dosáhlo cílových hodnot krevního tlaku více pacientů užívajících trojkombinaci (70 % vs. 41–53 %). Tato fixní trojkombinace však zatím na českém trhu není k dispozici.
Pokroky v diagnostice a léčbě rezistentní hypertenze
Nedávno byla publikována data z amerického registru NHANES, ve kterém mělo rezistentní hypertenzi 12,8 % léčených pacientů a celkem 8,9 % všech hypertoniků. Ukazuje se však, že u těchto pacientů je velmi důležité provádět ambulantní 24hodinové monitorování krevního tlaku, neboť více než třetina z nich (37,5 %) má hypertenzi bílého pláště, a opravdu rezistentních je pouze 62,5 %.
Jako velmi slibná možnost léčby rezistentní hypertenze se jeví perkutánní renální sympatická denervace. Při tomto zákroku se do obou renálních tepen endovaskulárně zavede katétr a několikrát provede aplikace radiofrekvenčního proudu do stěny cévy, která vede k přerušení renální inervace sympatikem. Následně dochází k poklesu krevního tlaku v důsledku zvýšení průtoku krve ledvinami, poklesu plazmatické reninové aktivity a snížení aferentní stimulace hypothalamických center z ledvin.
Na konci loňského roku byly publikovány výsledky první randomizované kontrolované studie Symplicity HTN‑2, srovnávající účinnost renální denervace s pokračováním farmakoterapie u pacientů s rezistentní hypertenzí. Po šesti měsících byl ve skupině s renální denervací pokles TK větší o 33/11 mm Hg a u skupiny léčené katetrizací nebyl zvýšen výskyt komplikací ani nežádoucích účinků. Od letošního července se renální sympatická denervace provádí i na našem pracovišti.
Spironolakton se v poslední době stále častěji používá ve farmakoterapii pacientů s rezistentní arteriální hypertenzí. Jeho účinnost v této indikaci potvrdila randomizovaná studie ASPIRANT, publikovaná v letošním roce. U pacientů s rezistentní hypertenzí po podání 25 mg spironolaktonu denně byl pokles systolického tlaku významnější než u placeba (14,6 mm Hg u spironolaktonu oproti 8,1 mm Hg, p = 0,011), pokles diastolického tlaku méně výrazný a mezi skupinami nebyl statisticky významný rozdíl (6,6 mm Hg oproti 4,1 mm Hg, p = 0,079). Účinnost alfa‑blokátoru doxazosinu je dle dostupných údajů v této indikaci nižší než účinnost spironolaktonu. Je však nutno zdůraznit, že u pacientů s rezistentní hypertenzí bychom vždy měli pátrat po sekundární etiologii hypertenze, neboť může být přítomna až u čtvrtiny z nich.
Literatura
1. Cífková R, Škodová Z, Bruthans J, et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010;28(11):2196–2203.
2. Widimský J, Jr., Cífková R, Špinar J, et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2007. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2008;54(1):101–118.
3. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al., ACCORD Study Group. Effects of intensive blood‑pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362(17):1575–1585.
4. Cooper‑DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA 2010;304(1):61–68.
5. Mancia G, Laurent S, Agabiti‑Rosei E, et al., European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27(11): 2121–2158.
6. Bangalore S, Messerli FH, Wun CC, et al. Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. J‑curve revisited: An analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) Trial. Eur Heart J 2010;31(23):2897–2908.
7. Tighe P, Duthie G, Vaughan N, et al. Effect of increased consumption of whole‑grain foods on blood pressure and other cardiovascular risk markers in healthy middle‑aged persons: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2010;92(4): 733–740.
8. Knoepfli‑Lenzin C, Sennhauser C, Toigo M, et al. Effects of a 12‑week intervention period with football and running for habitually active men with mild hypertension. Scand J Med Sci Sports 2010;20(Suppl 1):72–79.
9. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009;54(3):475–481.
10. Dickerson JE, Hingorani AD, Ashby MJ, et al. Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation of four major classes. Lancet 1999;353(9169):2008–2013.
11. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. ESH‑ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. 2007 ESH‑ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH‑ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007;25(9):1751–1762.
12. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta‑analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122(3):290–300.
13. Gradman AH, Acevedo C. Evolving strategies for the use of combination therapy in hypertension. Curr Hypertens Rep 2002;4(5):343–349.
14. Brown MJ, McInnes GT, Papst CC, et al. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control ( ACCELERATE): a randomised, parallel‑group trial. Lancet 2011;377(9762):312–320.
15. Fung V, Huang J, Brand R, et al. Hypertension treatment in a medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin Ther 2007;29(5):972–984.
16. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed‑dose combinations improve medication compliance: a meta‑analysis. Am J Med 2007;120(8):713–719.
17. Dickson M, Plauschinat CA. Compliance with antihypertensive therapy in the elderly: a comparison of fixed‑dose combination amlodipine/benazepril versus component‑based free‑combination therapy. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8(1): 45–50.
18. Littlejohn TW, 3rd, Majul CR, Olvera R, et al.; Study Investigators. Results of treatment with telmisartan‑amlodipine in hypertensive patients. J Clin Hypertens 2009;11(4):207–213.
19. Neldam S, Lang M, Jones R; On behalf of the TEAMSTA‑5 Investigators. Telmisartan and Amlodipine Single‑Pill Combinations vs Amlodipine Monotherapy for Superior Blood Pressure Lowering and Improved Tolerability in Patients With Uncontrolled Hypertension: Results of the TEAMSTA‑5 Study. J Clin Hypertens 2011;13(7):459–466.
20. White WB, Littlejohn TW, Majul CR, et al. Effects of telmisartan and amlodipine in combination on ambulatory blood pressure in stages 1‑2 hypertension. Blood Press Monit 2010;15(4):205–212.
21. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al., ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358(15):1547–1559.
22. Oparil S, Melino M, Lee J, Fernandez V, Heyrman R. Triple therapy with olmesartan medoxomil, amlodipine besylate, and hydrochlorothiazide in adult patients with hypertension: The TRINITY multicenter, randomized, double‑blind, 12‑week, parallel‑group study. Clin Ther 2010;32(7):1252–1269.
23. Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003–2008. Hypertension 2011;57(6 1076–1080.
24. de la Sierra A, Segura J, Banegas JR, et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011;57(5):898–902.
25. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al., Symplicity HTN‑2 Investigators. Renal sympathetic denervation in patients with treatment‑resistant hypertension (The Symplicity HTN‑2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376(9756): 1903–1909.
26. Václavík J, Sedlák R, Plachý M, et al. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial. Hypertension 2011;57(6):1069–1075.
27. Rodilla E, Costa JA, Pérez‑Lahiguera F, et al. Spironolactone and doxazosin treatment in patients with resistant hypertension. Rev Esp Cardiol 2009;62(2):158–166.
Zdroj: Medicína po promoci