Co je CRP a co od něj můžeme očekávat

SOUHRN

Souborný článek pojednává o C-reaktivním proteinu nejen jako o signálu infekce, ale i jako o aktivním účastníku systémové zánětlivé reakce a významném článku metabolických pochodů.

Klíčová slova: CRP (C‑reaktivní protein), signál infekce, přímý prozánětlivý a protizánětlivý efekt, CRP a metabolismus

SUMMARY

A Comprehensive article about the CRP not only as a signal of infection, but also an active participant in the systemic inflammatory response and an important contestant of metabolic processes.

Key words: POCT CRP, signal of infection, active part of inflammation, CRP in metabolic processes

JAK BYL OBJEVEN CRP

Na přelomu 20. a 30. let dvacátého století léčili Američané William S. Tillett a Thomas Francis, Jr., v nemocnici newyorské Rockefellerovy univerzity pacienty s pneumoniemi vyvolanými Streptococcus pneumoniae. Zjistili, že polysacharid C z bakteriálních stěn precipituje s nějakou látkou v séru nemocných. Protože neznali přesně chemickou podstatu precipitující látky, nazvali ji pro vazbu na C polysacharid pneumoků „C‑reactive substance“.¹ Mimochodem – nešlo o žádné vědce začátečníky. Oba byli členy americké akademie věd. Tillett objevil streptokinázu a Francis vedl tým, jenž vytvořil první vakcínu proti chřipce a stál u zrodu poliovakcíny, kterou připravil jeho žák Jonas Salk.

To, že záhadnou precipitující substancí je protein a že není vyhrazena jen pro imunitní zápas organismu s pneumokoky, ale provází i řadu dalších infekcí, popsali teprve v roce 1941 Colin M. MacLeod a Oswald T. Avery,² který měl významný podíl na vyvození závěru, že dědičnost je vázána k DNA.

CO JE CRP A JAKÁ JE JEHO CHEMICKÁ STRUKTURA A IMUNOLOGICKÁ AKTIVITA

Jde o sérový protein z tzv. pentraxin protein family. Skládá se z pěti identických 23‑kD polypeptidových podjednotek po 206 aminokyselinách spojených nekovalentní vazbou a uspořádaných do cyklického pentameru s molekulovou hmotností 120 kD. Od roku 1985 je znám i gen, jenž tvorbu C‑reaktivního proteinu (CRP) řídí (obr. 1).

Každá podjednotka má vazebné místo pro fosfocholinovou molekulu a dvě vazebná místa pro fosfolipidy ze stěn poškozených buněk a také pro chromatina nukleární antigeny z destruovaných buněk. Vznikají ligandy, k jejichž expresi je nezbytná přítomnost vápníku. Ligandy zasahují do humorální složky imunitního děje především aktivací komplementu a buněčnou imunitu ovlivňují hlavně stimulací fagocytózy, kdy se chovají jako opsoniny. Zvyšuje se produkce cytokinů a tkáňového faktoru. Nejčastějším vyvolavatelem zvýšené produkce cytokinů a zmíněného prozánětlivého vlivu CRP je infekce. Může přitom jít i o banální, nenápadné záněty např. v cévním endotelu, v močových cestách, genitálu nebo v dutině ústní. Přesto, jak bude uvedeno dále, může trvalý, byť mírný vzestup hodnot CRP mít nepříznivý vliv na imunitní stav organismu. Schéma prozánětlivého působení CRP je znázorněno na obrázku 2.

C‑reaktivní protein má ale i efekt protizánětlivý. Uplatňuje se významně při ochraně endotelu, systémový účinek je nevýznamný. Protizánětlivé působení spočívá ve snížení exprese L‑selektinu, ve vzestupu syntézy receptorů inhibitoru interleukinu 1 a ve snížení produkce superoxidů.

C‑reaktivní protein tedy není pouze informací, zprávou o tom, co se děje ve vnitřním prostředí, ale jedná se o protein, který do biochemických pochodů homeostázy aktivně vstupuje. Děje se tak akutně, pod vlivem infekčního agens, ale i soustavně, kdy působí škody na endotelu.

CRP A SYSTÉMOVÁ ZÁNĚTLIVÁ REAKCE

C‑reaktivní protein patří mezi proteiny akutní fáze systémové zánětlivé reakce (SIRS) s rychlým vzestupem sérové koncentrace. Patří sem také fibrinogen, amyloid A a někdy jsou do této skupiny přiřazeny i interleukiny (IL) 1 a 6.

Infekční agens je po vstupu do organismu napadeno humorální a buněčnou obranou. Některé její představitele vidíme na schématu působení CRP na obrázku 2: C1 složka komplementu a makrofágy. Během střetnutí infečního agens s imunitními složkami se uvolňuje řada imunitně aktivních chemických struktur jako IL‑1β, IL‑6, tumor nekrotizující faktor alfa a právě CRP. Pod tlakem těchto cytokinů se začnou tvořit proteiny akutní fáze. C‑reaktivní protein je syntetizován v játrech a v tukové tkáni, která je jeho významným zdrojem.

V klidu, mimo SIRS, jsou naměřené hodnoty nižší než 3 mg/l, vzácně vidíme klidovou hodnotu CRP = 0 mg/l. Nepříznivé jsou trvale mírně zvýšené hodnoty CRP bez příznaků SIRS. Jsou výsledkem jednak genetické dispozice, ale i reakcí na nějaký subklinický zánět (chrup, infekce dolních partií močových cest, gynekologické problémy – fluor vaginalis ap.). Trvale, byť mírně zvýšené hodnoty CRP poškozují mimo jiné endotel. C‑reaktivní protein se stal součástí různých přehledů o hrozícím riziku koronární nebo mozkové příhody (CMP) se stejným významem jako třeba cholesterol.³

Při SIRS vyvolané bakteriální infekcí lze zjistit i tisícinásobný vzestup hodnot, a to již za 6–10 hodin po začátku SIRS. Nepochybně validní jsou hodnoty zjištěné za 12 hodin od počátku SIRS (náhlý vzestup horečky) a výpovědní hodnota CRP stoupá při porovnání jeho koncentrace v čase (2 hodnoty v rozmezí 12 hodin). Rychlý je i rozpad CRP s poločasem 18 hodin.

STANOVENÍ HODNOT CRP

C‑reaktivní protein patří mezi chemické struktury, jež lze stanovit přímo u lůžka nemocného nebo v ambulantním provozu s určením výsledku měření v řádu minut (jistě do 5 minut) a řadí se mezi látky, jež jsou přístupné pro vyšetření v systému point of the care testing (POCT). V České republice využívá dobrodiní stanovení POCT‑CRP několik set praktických lékařů a praktických lékařů pro děti a dorost (PLPD). Většina z nich užívá metody stanovení CRP pomocí imunoturbidimetrie. Mikročástice pokryté antisérem CRP reagují s krví vyšetřovaného za vzniku zákalu, turbidity. Přístroj svým softwarem převádí naměřenou turbiditu na jednotky mg/l. Pediatři ocení, že k vyšetření postačuje 20 mikrogramů krve odebrané po vpichu. Přístroje v posledních letech umožňují měřit i hodnoty CRP < 3 mg/l. Autor má zkušenosti s POCT metodou stanovení CRP turbidometricky od roku 2002, a to jak v podmínkách pediatrické emergency, JIP, tak i v ambulantní praxi PLDP a nedovede si práci bez této možnosti představit.⁴

CRP U DOSPĚLÝCH – VÝZNAM MIMO INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ

Při infarktu myokardu (IM) jsou zvýšené koncentrace CRP pravidelným nálezem. Studie ukazují, že existuje přímá úměra mezi vstupní hodnotou CRP a mortalitou. Uvádí se, že CRP nemá být interpertován jen jako marker postižení myokardu, ale jako „jeho příčina“.⁵ Stejný význam mají hodnoty CRP při cévní mozkové příhodě.

Trvalá ostražitost (alertness) při vleklém, subklinickém zánětu oslabuje imunitní systém. Výsledkem je handicap při další zátěži imunitního systému. „Nosiči“ mírně zvýšeného CRP jsou ohroženi ve zvýšené míře sepsí. Po operacích mají horší průběh rekonvalescence, bývají celkově delší dobu na JIP i v nemocnici. Opakovaná vyšetření CRP po operaci mohou pomoci odlišit SIRS vyvolanou operačním výkonem od následných infekčních komplikací. Pooperační vzestup hodnot CRP je v řádu desítek mg/l a by neměl trvat déle než 72 hodin. Přetrvává‑li vyšší hodnota CRP déle než 72 hodin, nebo dokonce stoupá na stovkové hodnoty, je třeba se obávat infekčních komplikací.

C‑reaktivní protein není spolehlivým signálem vzniku autoimunitních onemocnění, ale vzestup jeho hodnot, který nemá souvislost s interkurentní infekcí, může být upozorněním na hrozící relaps, jak je to popisováno u revmatoidní artritidy nebo ulcerózní kolitidy. Vzestup hodnot CRP při onemocnění malignitami bývá uváděn jen u kolorektálního karcinomu.

O souvislosti CRP a aterosklerózy jsme se zmínili a vrátíme se k tomu v další části článku.

CRP A INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ

Při pneumonii byl CRP objeven a jeho využití při infekčních onemocněních je bezesporu nejčastějším důvodem k jeho stanovení. Hodnoty CRP v rozmezí 10–60 mg/l svědčí pro infekci, hodnoty vyšší ukazují na infekci bakteriální. V rozmezí 10–60 mg/l se mohou hodnoty CRP pohybovat u těch infekčních agens, jimž chybí polysacharidové pouzdro. Jde o chlamydie, legionely, mykoplazmata. Ostatně i jejich klinické projevy jsou odlišné (tzv. atypické pneumonie). Ale i některé infekce vyvolané „obvyklými bakteriemi“ (třeba pneumokoky nebo streptokoky) se dostávají do rozmezí hodnot CRP 10–60 mg/l (mluví se o tzv. šedé zóně), když jsou provázeny malou bakteriemií (sinusitidy). V šedé zóně bývají nacházeny hodnoty CRP při infekční mononukleóze, často v kontrastu s výrazným nálezem povlakové anginy, lymfadenitidy a splenomegalie.

Neocenitelná je pomoc CRP při rozhodování, zda jde o závažnou bakteriální infekci. Typickým příkladem je rozvíjející se neuroinfekce s horečkou, poruchou vědomí, křečemi a pozitivními meningeálními příznaky, kdy hodnoty do 60 mg/l svědčí pro virovou meningoencefalitidu, zatímco hodnoty vyšší než 60 mg/l a často vyšší než 100 mg/l budí podezření, že jde o meningitis purulenta.

Podobně může hodnota CRP pomoci při úvaze, zda dysurie, polakisurie, bolest břicha, horečka a orientační vyšetření moče ukazující na přítomnost nitrátů, krve a bílkoviny jsou zapříčiněny infekcí dolních močových cest – cystitidou, nebo zda se jedná o pyelonefritidu s hodnotou CRP většinou převyšující 100 mg/l. Léčba každého z těchto onemocnění je výrazně odlišná, zvláště u dětí (u pyelonefritidy volíme hospitalizaci a v prvích dnech intravenózní antibiotika).

Při interpretaci aktuální hodnoty CRP je nutno přihlédnout k tomu, jak dlouhá je doba od prvních projevů infekce, hlavně od začátku horečky, do okamžiku stanovení CRP, jinými slovy poměr mezi hodnotou CRP a délkou horečky. Mluví se o „CRP velocity“.⁵ Například hodnotu 75 mg/l naměřenou za 15 hodin po počátku horečky je třeba považovat za závažnější údaj, než bude‑li naměřena za 45 hodin od klinického počátku SIRS (75:15 = 5. 75:45 = 1,6). Tím stoupá senzitivita i specificita CRP pro diagnózu závažné bakteriální infekce.

S tím souvisí i snaha uvést hodnotu SIRS do souvislosti s klinickým stavem, jinými slovy využít hodnoty CRP pro prognózu rozvoje infekce. Jako varovné klinické známky rozvíjející se sepse jsou uváděny:⁶

• porucha vědomí,

• déle než dvě sekundy trvající návrat kapilárního prokrvení po anemizaci,

• dušení, usilovná dechová práce, tachypnoee,

• dehydratace.

S jistým zklamáním bylo uzavřeno, že CRP nemá význam jako prognostický faktor závažnosti infekce, sepse.⁶ Je to nesprávné pojetí významu POCT pro stanovení CRP. To informuje o aktuální intenzitě zánětlivé SIRS, ale nedává žádné prognostické signály. Daleko citlivějším a specifičtějším nástrojem je v tomto případě prokalcitonin: bílkovina o 116 aminokyselinách, již tvoří C buňky štítné žlázy jako prekurzor hormonu kalcitoninu. Při sepsi jej však začnou produkovat i další buňky, hlavně monocyty, makrofágy a neurokrinní buňky. Jeho koncentrace v plazmě činí ve zdraví méně než 2 nanogramy/l, při sepsi jeho koncentrace v plazmě prudce stoupá.

C‑reaktivní protein ve smyslu okamžité informace o závažnosti infekce je i součástí našeho algoritmu pro hodnocení aktuální závažnosti infekce (tab. 1).⁴

CRP A LÉČBA ANTIBIOTIKY

Nejčastějším důvodem, proč nemocný vyhledává praktického lékaře, je zánět dýchacích cest s horečkou. Vyvolavateli může být více než 200 virů, ale jen několik bakterií: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Branhamella catarrhalis, neopouzdřený Haemophilus influenzae, méně často Klebsiella pneumoniae. Nejčastěji se chybuje tím, že virové, nekomplikované záněty jsou léčeny antibiotiky (tab. 2).

Každé nesprávně indikované antibiotikum (ATB) nemocnému škodí, například destrukcí (nejen pro imunitu) důležité fyziologické střevní flóry. Bezdůvodné podání ATB bývá spojeno často se špatným dávkováním (nízké dávky, bohužel někdy doporučované i příbalovým letákem). Jsou podávána nevhodná ATB (třeba makrolidy místo penicilinu). Toto nevhodné zacházení s antibiotiky vede k rozvoji rezistence bakterií na ATB, což začíná představovat globální zdravotní problém.

Metoda POCT‑CRP nabízí pomoc při rozhodování, zda zahájit antibiotickou terapii. S výjimkou typických klinických nálezů (vyrážka a malinový jazyk spolu s tonzilitidou = pyogenní streptokok = penicilin), kdy je zřejmé, že jde o bakteriální infekci, respektujeme skutečnost, že hranice (cut‑off) pro bakteriální infekci je 60 mg/l. Antibiotika volíme empiricky, intuitivně, podle svých zkušeností a znalostí epidemiologické situace. O správnosti volby informuje následný pokles hodnot CRP a zlepšení stavu nemocného během 24 hodin, respektive do 48 hodin.

Velmi nevýhodně se ve srovnání s CRP nejen v posouzení efektu antibiotik, ale i dynamiky SIRS jeví kontrola sedimentace červených krvinek (dále FW) a počtu leukocytů včetně jejich diferenciálního počtu. Vysvětlení je uvedeno v tabulce 3.

CRP A METABOLISMUS

Když jsme pomocí nepřímé kalorimetrie měli příležitost kontinuálního monitorování objektivní metabolické situace kriticky nemocných, pozorovali jsme u některých pacientů mírný vzestup hodnot CRP bez jakýchkoli klinických nebo laboratorních známek infekce. Nemocní přitom dobře vypadali, jejich tělesná hmotnost se zvyšovala. Nepřímá kalorimetrie však ukazovala při stejné, nebo dokonce menší klidové energetické potřebě (rest energy expediture – REE) změny využívaných živin. Nemocní netolerovali glukózu, takže měli zvýšenou glykemii, ukládal se tuk a vázla lipolýza (pokles senzitivity na inzulin). Hlavním zdrojem energie se staly bílkoviny, rozvíjel se katabolismus.⁷ To se projevilo na změnách respiračního kvocientu (RQ): z optimálních hodnot blížících se 1 nebo v rozmezí 1–1,2 začal klesat na hodnoty kolem 0,8. Přitom se zvyšovala hodnota CRP. O tomto jevu se objevují zmínky v řadě publikací, ale většinou jde o náhodná pozorování při různých metabolických studiích a vzestup hodnot CRP není vysvětlován.⁸

Domníváme se, že jde o výsledek dvou metabolických dějů. Prvním je zvětšování objemu tukové tkáně při váznoucí lipolýze. Tukové buňky jsou producenty CRP. Druhý děj je katabolismus sám o sobě, neboť vede k destrukci tkání včetně imunitního systému. Vzniká tím prostor pro rozvoj subklinických zánětlivých pochodů, zvláště při četných invazích, jimž musí být vystaveni kriticky nemocní (centrální žilní katétry, tracheální rourky, močové katétry atd.). Konečně destrukce bílkovin jakožto nouzového metabolického substrátu je sama o sobě jistým druhem zánětlivé reakce.

Významné je, postihuje‑li tento děj cévní endotel.

Popsané metabolické situace jsou dány vlekoucí se SIRS u kriticky nemocných (sepse), nevhodným modelem jejich výživy (glycidový model v období, kdy nejsou šestiuhlíkové cukry tolerovány) a nadměrným přívodem energie (overfeeding). Jak jsme měli možnost zjistit nepřímou kalorimetrií, u kriticky nemocných byla jejich aktuální energetická potřeba nižší.

Souvislost hodnot CRP (již od hodnoty > 3 mg/l) a změn endotelu s nebezpečím vzniku IM či CMP a úzká vazba CRP na tukový metabolismus vede k tomu, že CRP je považován za jeden z prognostických markerů rizika chorob souvisejících s aterosklerózou, jako je tomu u lipoproteinů, tělesné hmotnosti, krevního tlaku apod.³

Už u dětí se ukazuje pozitivní korelace mezi CRP stanoveným ultrasenzitivními metodami a indexem tělesné hmotnosti (BMI), systolickým tlakem a koncentracemi lipoproteinů. U dětí byla zjištěna pozitivní korelace mezi CRP a tloušťkou cévní stěny.¹⁰

Známe význam zjišťování hodnot lipidů u dětí při preventivních prohlídkách. Je to ostatně dáno zákonnou normou – vyhláškou 317/2016 Sb., o preventivních prohlídkách, – cituji: „V § 5 se na konci odstavce 1 tečka nahrazuje čárkou a doplňuje se písmeno l), které zní: vyšetření koncentrace celkového cholesterolu, HDL‑cholesterolu, LDL‑cholesterolu a tri‑acylglycerolů, vyskytuje‑li se v rodinné anamnéze do 55 let věku ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu, angina pectoris, náhlé CMP nebo hyperlipoproteinémie.“ Není podobným signálem uvedených rizik i trvale zvýšený CRP bez klinického zánětlivého korelátu?

Co tedy můžeme od CRP očekávat? Není jen zprávou o právě probíhajícím zánětu, ale vyšší CRP, aktivní účastník metabolických a imunitních dějů = zlá sudička se špatnou předpovědí osudu člověka? Otevírají se nové kapitoly v prevenci chorob z aterosklerózy.¹¹ Mají být děti s trvale zvýšeným CRP léčeny statiny? Při sledování lidí léčených pro poruchy lipidového metabolismu statiny s klesajícími hladinami lipopolysacharidů klesá i hodnota současně sledovaného CRP.¹²

LITERATURA

1. Tillett WS, Francis T. Serological reaction in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of pneumococcus. J Exp Med 1930;52:561–585.

2. MacLeod CM, Avery OT. The occurrence during acute infections of a protein not normally present in the blood. II. Isolation and properties of the reactive protein. J Exp Med 1941;73:183–190.

3. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C‑Reactive Protein and Other Markers of Inflammation in the Prediction of Cardiovascular Disease in Women. N Engl J Med 2000;342:836–843.

4. Novák I. Život ohrožující infekční onemocnění v primární pediatrické péči. Pediatr praxi 2014;14:282–285.

5. Paran Y. C‑reactive protein velocity to distinguish febrile bacterial infections from non‑bacterial febrile illnesses in the emergency department. Crit Care 2009;13:R50.

6. Van Ierland Y, Elshout G, Moll HA, et al. Use of alarm features in referral of febrile children to the emergency department: an observational study. Br J Gen Pract 2014;64:e1–9.

7. Novák I, Dedek V, Fajt J, Hrdlička J. Use of indirect calorimetry on pediatric ICU. Nutrition 1998;14:93.

8. Astrand O, Carlsson M, Nilsson I, et al. Weight gain by hyperalimentation elevates C‑reactive protein levels but does not affect circulating levels of adiponectin or resistin in healthy subjects. Eur J Endocrinol 2010;163:879‑885.

9. Novák I, Dedek V, Hrdlička J, Fajt M. Význam nepřímé kalorimetrie při stanovení metabolické situace kriticky nemocných dětí. Čs Pediat 1999;54:137–140.

10. Ford ES. CRP Concentration and Cardiovascular Disease Risk Factors in Children. Circulation 2003;108:287–294.

11. Labarree CA, Zaloga GP. C‑reactive protein: from innocent bystander to pivotal mediator of atherosclerosis. Am J Med 2004;11:499–507.

12. Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, et al. Efficacy and Safety of Statin Therapy in Children With Familial Hypercholesterolemia A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004;292:331–337.

Zdroj: MT