Co by měl praktický lékař vědět o nejčastějších karcinomech. Ovariální nádory

SOUHRN

Ovariální karcinom představuje obrovský socioekonomický problém. I když incidence onemocnění již spíše klesá, navzdory použití nejmodernějších léčebných metod se kvůli převažujícímu záchytu v pokročilém stadiu jedná o postižení nevyléčitelné. Jedinou plně kurativní léčbou je radikální chirurgický výkon ve stadiu pT1N0M0. Ostatní pacientky vyžadují adjuvantní zajištění chemoterapií, v pokročilém a relabujícím stadiu má své místo i terapie cílená, bohužel jen s paliativním záměrem. Ani velké množství studií zahrnujících další modality a přístupy zatím větší přínos pro zlepšení přežití neznamenaly. Určitý význam mohla mít v minulosti používaná radioterapie, s jejím opětovným zařazením do léčebného algoritmu probíhají v současnosti nové studie.

Klíčová slova: karcinom ovaria, pokročilé stadium, chemoterapie, cílená léčba, platinové deriváty, bevacizumab, olaparib

SUMMARY

Ovarial cancer represents a major socioeconomic problem. Although there is more likely a declining disease incidence even if the most modern treatment methods are used it is due to the mostly advanced stage detection still an incurable illness. Radical surgery in patients with pT1N0M0 stage is the only one fully curative treatment. All other patients need the adjuvant chemotherapy treatment and in advanced stage or relace even targeted therapy has a place in the treatment, unfortunately just with a paliative setting. Untill now any greater benefit for survival improvement was get by a large number of studies on other treatment modalities and approaches. Radiotherapy used in the past colud have some impact so new trials are going on it ´s repeated placement to the treatment algorithm.

Key words: ovarian cancer, advanced disease, chemotherapy, targeted treatment, platinum derivates, bevacizumab, olaparib

ÚVOD

Ovaria jsou součástí vnitřního genitálu a leží poměrně volně v malé pánvi. Jsou uložena pod vejcovody a jen lehce prostřednictvím mezovarií spojena se zadním listem širokého vazu, dalšími vazy jsou pak připojena pak k děloze a k pánevní stěně, zčásti bez krytí pobřišnicí (obr. 1). Proto tumory vznikající v této lokalizaci mají velmi snadné šíření do dutiny břišní a po peritoneu. Ovaria mají funkci rozmnožovací díky uvolňování ženských pohlavních buněk, jsou však zároveň významnými producenty hormonů.

Nádorová onemocnění mohou vznikat nejspíše multifaktoriálně na základě opakovaných mikrotraumat povrchu epitelu při ovulaci (teorie ovulační), podílet se mohou i změny hormonální (gonadotropinová hypotéza), infekční, genetické (mutace BRCA1 a BRCA2, při hereditárním nepolypózním kolorektálním karcinomu – mutace MSH2 a MSH6, MLH1, PMS1 a PMS2). V rámci molekulárních změn bývají podle jednotlivých typů zastoupeny mutace genů BRAF, KRAS, PTEN, HER2/neu, p53 a dalších.

Histologicky lze definovat široké spektrum ovariálních nádorů, které rozdělujeme na benigní, maligní a nejistého nebo neznámého chování, tedy hraniční malignity. Nejčastější jsou tumory epitelové, které tvoří asi 40 % všech změn benigních, ale téměř 90 % nádorů maligních. Skupiny s menším zastoupením představují nádory gonadostromální, germinální, ostatní jsou již spíše záležitostí raritní (tab. 1).

Ovariální karcinom představuje závažný socioekonomický problém, často totiž postihuje ženy v produktivním věku. Onemocnění bývá bohužel obvykle zachyceno ve fázi pokročilé, teprve při projevech spojených s diseminací po břišní dutině, především s maligním ascitem se zvětšováním břicha, s postupně se zhoršující pasáží gastrointestinálního traktu, nechutenstvím, skrytým hubnutím a dušností. Mezi gynekologickými malignitami jde o nádor s nejvyšší mortalitou a mediánem přežití podle publikovaných domácích i zahraničních zkušeností nepřesahujícím většinou 4,5 roku. Profylakticky jeho vznik o cca 50 % redukuje pětileté podávání hormonální kontracepce, hormonální substituční léčba v menopauze však pravděpodobnost jeho vzniku zvyšuje (hazard ratio, poměr rizik [HR] 1,38), hormonální léčba podávaná v rámci sterility pak dokonce 3–4násobně. U tohoto onemocnění došlo za posledních 20 let v porovnání s ostatními významnými malignitami (nádory prsu, kolorekta, plic apod.) rovněž k nejnižšímu zlepšení poměru počtu zemřelých a nově diagnostikovaných (svod.cz).

Klesající incidenci (graf 1) v posledních letech skutečně ovlivňuje nejspíše výše uvedené používání hormonální kontracepce. Bohužel nelze potvrdit, že by stejným způsobem klesala také mortalita, což naznačuje, že i přes převzetí léčby nedokáže chemoterapie zajistit kompletní vyléčení, ačkoli byl k základnímu platinovému derivátu – cisplatině nebo karboplatině – doplněn taxan. Vlivem většinou pozdního záchytu onemocnění, o čemž svědčí spíše nižší počet nemocných se stadii I a II, spíše přibývá těch s ovariálním karcinomem ve stadiu III a IV (graf 2). Maximum výskytu je ve starším věku kolem 70 let, výjimku však tvoří nemocné s hereditárně podmíněnými nádory (graf 3). Navíc bohužel patříme k zemím s jedním z nejvyšších výskytů tohoto onemocnění (graf 4).

DIAGNOSTIKA ONEMOCNĚNÍ

Základem je vždy důkladný odběr anamnézy a gynekologické vyšetření doplněné o odběr nádorového markeru CA125. K dispozici máme v dnešní době širokou škálu grafi ckých vyšetření.

Nejjednodušší a nejlevnější je ultrasonografi e (USG) – transabdominální a transvaginální (obr. 2), která poměrně spolehlivě dokáže posoudit anatomický původ nádoru, rozsah postižení, jeho charakter (nádory cystické, solidní nebo smíšené), optování, vztah k okolním strukturám i přítomnost ascitu. Při doplnění o dopplerometrii má v rukou zkušeného specialisty senzitivitu až 96 % a specificitu 90 %. Lze konstatovat, že tato metoda je běžně upřednostňována.

Dalšími běžně používanými diagnostickými metodami jsou vyšetření pomocí výpočetní tomografie (CT) (obr. 3) a magnetické rezonance (MR). Zejména v případech většího množství ascitu nebo silnějších pacientek, kde jsou možnosti sonografie omezené, dokážou lépe určit metastatickou infiltraci peritonea (kromě velmi drobných implantačních metastáz) a postižení lymfatických uzlin. Jsou tedy obvykle součástí stanovení stagingu onemocnění. Obě možnosti jsou obvykle prováděny s kontrastem, což s sebou přináší i riziko pro nemocné, u CT navíc spojené se zátěží radiační, vyšetření MR trvá poměrně dlouho.

Stále větší využití nacházejí kombinovaná morfologicko‑funkční vyšetření PET/CT (pozitronová emisní tomografie/ výpočetní tomografie) (obr. 4A, B) a PET/MR. Jsou nejnákladnější, ale výtěžnost pro určení stadia onemocnění je limitovaná, stejně jako možnost falešné pozitivity u některých zánětů nebo negativity u nádorů hraniční malignity nebo s cystickou složkou. Ostatní vyšetření jsou pouze fakultativní v reakci na postižení a zahrnují např. vezikouretrální reflux (VUR), kolonoskopie apod.

Pro stanovení léčebného postupu je bezpodmínečně nutné zajištění verifikace onemocnění. Léčba může být zahájena na podkladě potvrzení maligních buněk v ascitu, vhodnější je však v rámci laparoskopie (není‑li nález podle provedených vyšetření primárně radikálně operabilní) alespoň odstranění postiženého vaječníku.

MOŽNOSTI LÉČBY OVARIÁLNÍHO KARCINOMU

Ve shodě s většinou ostatních nádorových onemocnění se i terapie ovariálního karcinomu opírá o multidisciplinární postupy. Vedle histopatologa a radiodiagnostika, případně klinického genetika a psychologa mají rozhodující slovo onkogynekolog a klinický/radiační onkolog. Vzhledem k charakteru léčby by tato měla být směrována do větších, komplexních onkologických center (KOC). Chirurgický výkon je totiž značně komplexní a musí být maximálně radikální. Nezahrnuje pouze hysterektomii s oboustrannou adnexektomií, ale současně appendektomii, omentektomii a v případě přítomné infiltrace i resekci střeva, cév, močového měchýře, deperitonealizaci bránice a dutiny břišní apod. Ještě v nedávné minulosti jej bylo schopno provést pouze několik center v naší republice, dnes je adekvátně uskutečnitelný ve většině velkých center.

V posledních letech vzrostl význam genetického testování na rizika vzniku ovariálního karcinomu. Ukazuje se totiž, že v naší populaci až ve čtvrtině případů jeho vývoj souvisí s přítomností některé z genových mutací, především BRCA1 a BRCA2. Zejména výskyt některých histologických typů, jako je agresivní serózní karcinom se špatnou diferenciací, je s nimi často spojen. Podle současných onkologických a genetických doporučení by měly být testovány prakticky všechny nemocné, tedy i s nádory sporadickými, s primárním karcinomem tuby a peritonea, s příbuznými s karcinomem prsu. Odhalení nosičů této informace má význam jak pro jejich častější monitoraci, tak hlavně pro časnou indikaci profylaktického výkonu, v případech s již prokázaným ovariálním karcinomem pak může být návodem na volbu režimu chemoterapie

Chirurgie

Přes všechny pokroky v systémové léčbě zůstává radikální chirurgický výkon jedinou metodou s kurativním efektem. Naštěstí došlo i v onkogynekologii k obrovskému pokroku s možností využití laparoskopických nebo robotických technik, které umožňují rozšíření operace do podoby, kdy lze odstranit všechny projevy onemocnění. Pouze radikální chirurgický zákrok s dosažením stavu, kdy není přítomno žádné reziduum nádoru, je spojen s maximálním benefitem ve smyslu prodloužení celkového přežití. Ne vždy je však možné R0 resekce dosáhnout, což představuje prostor pro kombinaci chirurgie a systémové léčby. Tu je možno podat u pokročilých nálezů neoadjuvantně před operací s cílem zmenšení rozsahu nálezu a zabránění tvorbě ascitu, aby bylo následně umožněno provedení optimálního debulkingu, nebo u resekce s ponechaným mikroskopickým nebo makroskopickým reziduem (R1, R2) adjuvantně po výkonu. S ohledem na způsob šíření ovariálního karcinomu v dutině břišní je pro dosažení primárního cíle – kompletního odstranění všech projevů nádoru – nutno často kromě standardní totální omentektomie provést resekci rekta, tenkých kliček, jater nebo močového měchýře s metastatickým rozsevem, náhradu cév nebo deperitonealizaci, včetně oblasti bránice.

Chemoterapie

Ovariální nádory lze považovat za chemosenzitivní, na léčbu dobře odpovídají, avšak jsou chemoinkurabilní. Samostatná chemoterapie totiž nikdy není spojena s kompletním vyléčením a dosažený efekt není dlouhodobý. Onemocnění často a opakovaně recidivuje a každá další linie je zahajována ve stále kratších odstupech – zkracují se intervaly bez progrese – a má samozřejmě trvale klesající účinnost. V klinické praxi lze pozorovat, že např. 3. a 4. linie této léčby, pokud je k ní pacientka ještě únosná, na sebe již prakticky navazují. Nejběžnější režimy ukazuje přehledová tabulka 2.

Přestože je tato metoda dlouhodobě standardní součástí léčebných algoritmů, nadále přetrvává řada otazníků. Nejčastěji používanou je kombinace paklitaxelu s karboplatinou i.v. (GOG 111, NCIC OV‑10), která je podle řady studií považována za nejúčinnější díky vyššímu počtu léčebných odpovědí s delší dobou do progrese a s delším celkovým přežitím, které však přesto dosahuje pouze 36 měsíců. Jiné studie však dokládají, že účinnost samostatného platinového derivátu je velmi podobná (ICON 3). Rovněž ve studii SCOTROC byl porovnáván docetaxel s paklitaxelem, který je v třítýdenním režimu podávání obvykle účinnější, což však nebylo v tomto případě potvrzeno. Stejně tak je obecně cisplatina účinnější než karboplatina, u ovariálního karcinomu je však preferována druhá z látek, spíše pro obavu z nefrotoxicity cisplatiny při častém poklesu renálních funkcí vlivem přítomnosti ascitu. Výrazně lepší výsledky má kombinace paklitaxelu s karboplatinou při podání některé z látek intraperitoneálně. Nejistota panuje rovněž ohledně optimální délky podávání – na základě studie GOG by mohly dostačovat pouze tři cykly, standardní doporučení však nadále zahrnují plný počet s šesti sériemi. Naopak prodloužení léčby ve formě konsolidační chemoterapie žádný přínos neprokázalo a bylo spojeno pouze s vyšší toxicitou. Odlišné, tedy pozitivní zkušenosti jsou naopak s poněkud opomíjenou metronomickou léčbou, při níž bez výraznějších nežádoucích účinků může být dosaženo podáváním minimální dávky cytostatika (např. kapecitabinu, vinorelbinu) dlouhodobé stabilizace onemocnění. Zkoušena byla i chemoterapie vysokodávkovaná, většinou však bylo nutno zajistit zvýšenou toxicitu podpůrnými prostředky včetně podávání růstových faktorů, k prodloužení přežití však nedošlo. Dublety jsou používány v první, maximálně ve druhé linii léčby, dále již by měla být preferována pouze monochemoterapie. Samozřejmě bylo zkoušeno i podání chemoterapie intenzivnější v podobě tripletu s přidáním gemcitabinu¹ nebo s náhradou paklitaxelu za lipozomální doxorubicin². Opět však bez vlivu na prodloužení přežití, naopak výrazná zejména hematotoxicita v polovině případů neumožnila dokončení léčby podáním v osmém dni, ve druhém případě došlo jen ke změně profilu toxicity (více leukopenií a trombopenií, méně neurotoxicity, alopecií a stomatitid).

Diskutováno je rovněž zařazení chemoterapie jako léčby neoadjuvantní, indukční. U velké části pacientek nelze optimální debulking primárně provést a na řadu se tak dostává postup perioperační chemoterapie třemi cykly s následnou IDS (interval debulking surgery) a s dokončením systémové léčby třemi cykly adjuvantně. Neoadjuvantní chemoterapie by měla vést k downstagingu a downsizingu onemocnění, umožnit dosažení R0 resekce a tím zlepšení přežití, navíc bylo prokázáno snížení výskytu všech typů pooperačních komplikací. Přestože jednoznačný přínos je obtížně prokazatelný, ve skupině s kompletním odstraněním nádoru (R0) bylo prodloužení celkového přežití (overall survival, OS) v rameni s neoadjuvantní chemoterapií potvrzeno (medián 42 měsíců vs. 23 měsíců, p = 0,007) a větší počet nemocných byl schopen podstoupit operační výkon.⁴ Největší přínos měl tento postup u žen s větším ascitem (> 500 ml). Obecně jde však i dnes o postup dosti kontroverzní a na základě zkušeností prezentovaných na letošní konferenci ASCO (American Society of Clinical Oncology) je nejisté, zda má výkon typu IDS v managementu onemocnění vůbec nějaké místo.

K opačným závěrům došla metaanalýza tří randomizovaných studií, ve které nebylo prokázáno zlepšení hodnot PFS (progression free survival, přežití bez progrese) ani OS, výjimkou však byly nemocné s primárním neradikálním neextenzivním nebo pouze diagnostickým výkonem a operované na menších pracovištích. I zde však byl prokázán význam dosažení R0 resekce u pacientek primárně radikálně neoperabilních pro horší celkový stav nebo pro přítomné komorbidity. Eventuální reziduum do 1 cm bylo přítomno u 80,6 % pacientek po neoadjuvanci, zatímco ve skupině bez této léčby u pouhých 41,6 % pacientek.

Nadále platí, že léčba je nejčastěji založena na aplikaci platinového derivátu, přičemž u této diagnózy (na rozdíl od řady jiných) je účinnost cisplatiny a karboplatiny relativně podobná. Pokud dojde k progresi nebo k relapsu v intervalu delším než 12 měsíců od předchozího podání platiny, jde o onemocnění platina‑senzitivní a lze s výhodou toto nejúčinnější cytostatikum znovu použít. Naopak při tzv. platina‑free intervalu kratším než šest měsíců je onemocnění považováno za platina‑rezistentní a je nutno volit jiný režim. To je možné i při selhání léčby založené na platině v období 6–12 měsíců, což představuje jen parciální senzitivitu k této lékové skupině.

Vlivem pozdního záchytu musejí adjuvantní chemoterapii podstoupit prakticky všechny nemocné. Jedinou výjimkou, u které není pooperační zajištění nutné, jsou ojedinělé pacientky zachycené ve stadiu pT1 a s G1 (max. G2) po radikálním výkonu.

Radioterapie

Tato léčebná metoda byla po dlouhou dobu součástí léčebného algoritmu ovariálních nádorů, před 20 lety však začala toto pole vyklízet, jelikož byl velký předpoklad postupného zvyšování účinnosti chemoterapie. Tento předpoklad se však nakonec nepotvrdil a stále zřetelnější byl spíše systémový než lokální charakter onemocnění. Dalším důvodem byla značná toxicita léčby zářením dostupné v tehdejší době s velmi omezenou možností ochrany kritických struktur (jater, ledvin apod.). Nyní na základě výsledků řady studií s novými léčebnými postupy se možnost znovuzařazení radioterapie jeví jako vhodná. Optimální léčebnou skupinou jsou vysoce rizikové pacientky mladšího věku, ale s dobrou odpovědí na chemoterapii.

Došlo rovněž k výraznému posunu používaných technik. Při původní intraperitoneální instilaci radioizotopů vznikaly problémy s nerovnoměrnou distribucí a s odlišným prozářením jednotlivých prostor. Změna nastala v době vysokoenergetických ozařovačů, především lineárních urychlovačů, které již umožňovaly provedení radioterapie velkoobjemové (primárním cílovým objemem by měla být celá břišní dutina včetně pánve – WART, whole abdomen radiotherapy). Je možno v rámci plánování provést odlití individuálních vykrývacích bloků podle CT vyšetření pro potřeby plánování, dalším pokrokem jsou pak techniky léčby s modulovanou intenzitou záření (IMRT, event. v podobě ozáření obloukovou technikou RapidArc nebo VMAT). Obvykle jsou aplikovány dávky 24–30 Gy na celou břišní dutinu po D/fr. 1,5 Gy s následným zvýšením dávky lokálně v pánvi do 50 Gy po 1,8 Gy.

Vlivem uvedeného odklonu od této léčby jsou k ní zařazovány spíše pacientky mladší a rizikovější, zejména s nádorovým reziduem po operačním výkonu. Jinak je možno RT indikovat prakticky kdykoli jako vhodnou metodu léčby paliativní při recidivě nebo symptomatologii onemocnění – bolesti, krvácení apod.

Vždy lze však léčbu zářením použít v případech obtěžujících symptomů s cílem jejich minimalizace nebo eliminace. Nejčastěji ji lze indikovat při projevech gynekologického krvácení při recidivě v pánvi, při bolestech, ale rovněž k ovlivnění metastatického postižení v atypických lokalizacích (obr. 5B, 6B).

Cílená léčba

Vzhledem k závažnosti onemocnění je nasnadě, že ovariální karcinom představuje obrovskou výzvu a zabývá se jím velké množství studií. V některých byl testován význam vakcinace, zatím však zcela bez přínosu ve smyslu zlepšení prognózy onemocnění. Ani imunoterapie, jež nachází stále více své výsadní místo u jiných nádorů, k prodloužení přežití doposud nepřispěla. Důvodů může být více – nižší imunogenicita nádoru, velké množství genetických změn, schopnost vytváření rychlé rezistence při heterogenitě nádorové populace agresivního charakteru schopné rychle měnit prorůstové signální dráhy apod. Z mnoha molekul cílené léčby se víceméně ujaly pouze dvě.

Nejvíce zkušeností tak máme s bevacizumabem, monoklonální protilátkou proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF). Tato antiangiogenní léčba hraje významnou roli i ve zmírnění tvorby ascitu. Nelze ji použít v neoadjuvanci, pokud však chirurgický výkon indikován nebude, může být v rámci primární léčby použit v kombinaci s platinou, později u platina‑rezistentních nádorů i bez platiny. U pacientek po suboptimální cytoredukci byl přínos bevacizumabu potvrzen ve studiích GOG 0218 a ICON_⁷. Dávkování léčiva v nich bylo odlišné, pro naše podmínky byla schválena úhrada v dávce 7,5 mg/kg jednou za 3 týdny i.v. s chemoterapií a po ní v monoterapii do celkové doby jeden rok. Ve studii OCEANS bylo prokázáno prodloužení PFS, ale nikoli OS u pacientek s relapsem platina‑senzitivního ovariálního karcinomu léčeného kombinací karboplatiny s gemcitabinem. Vyšší účinnost bevacizumabu podávaného v dávce 10 mg/kg á 2 týdny s paklitaxelem u žen s relapsem platina‑rezistentním byla ve studii AURELIA prokázána jak ve smyslu prodloužení PFS (3,4 měsíce vs. 6,7 měsíce při léčbě kombinací), tak i OS (13,3 měsíce vs. 16,6 měsíce). V této indikaci lze anti‑VEGF terapii použít po maximálně dvou liniích předchozí léčby.

Druhým léčivem, které začíná ukazovat svůj přínos, je olaparib. Jde o PARP inhibitor, který ovlivňuje enzymaticky jeden z důležitých procesů opravy poškozené DNA. Důležitou součástí těchto mechanismů jsou i geny BRCA1 a BRCA2. Jejich poměrně častá zárodečná i somatická mutace komplikují opravy vzniklých chyb a přispívají tak k usnadnění maligní transformace. Aktuálně je schválena úhrada podání tohoto léčiva v rámci udržovací léčby v dávce 2× 400 mg per os u pacientek s platina‑senzitivním relapsem high‑grade serózního epiteliálního nádoru s pozitivitou BRCA1 nebo BRCA2 při dobrém celkovém stavu hodnoceném na stupnici ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) stupněm 0–1, které byly předléčeny minimálně dvěma režimy obsahujícími platinu, přičemž poslední léčba musí být spojena s dosažením odpovědi ve smyslu kompletní, nebo alespoň parciální remise.

Nutno poznamenat, že jak uvedenou chemoterapii, tak i cílenou léčbu lze indikovat nejen pro karcinomy ovariální, ale i pro karcinom tuby nebo pro primární karcinom peritonea, které mají identické charakteristiky a špatnou prognózu a často mezi nimi nelze primární zdroj ani určit. Nákladnou cílenou léčbu by měl pak podávat jen onkolog v rámci KOC.

KONTROVERZNÍ OTÁZKY U OVARIÁLNÍCH NÁDORŮ

Screening

Přes možnost využití moderních vyšetřovacích metod, narůstající znalosti o onemocnění a nové léčebné postupy patří nádory ovarií zatím nadále mezi nádory nepreventabilní. Ani programy založené na pravidelných gynekologických prohlídkách společně s odběrem nádorových markerů (především CA125, ev. CA19‑9) a sonografickými vyšetřeními po 3–4 měsících nevedly ke zvýšení záchytu onemocnění ve stadiu I nebo II. Nedošlo tedy ke zlepšení přežití, většina nemocných se i nadále v době stanovení diagnózy nachází ve stadiu III nebo IV a jejich prognóza není dobrá (graf 2). Přestože je tedy vhodné tato vyšetření provádět v rozumných intervalech, nelze tento postup nazvat screeningem. Ten není u tohoto onemocnění dosud zaveden, jelikož neexistuje důkaz nákladové efektivity. Také při průkazu hereditární závislosti – nejčastěji u pozitivity mutace genů BRCA1 a BRCA2 – nelze tento postup výrazněji intenzifikovat a oporu nemá ani doplňování složitějších a nákladnějších vyšetření typu CT nebo PET/CT. V těchto případech, jak je uvedeno níže, je nejvhodnějším postupem provedení profylaktické oboustranné adnexektomie, nejlépe včetně laparoskopicky asistované vaginální hysterektomie (LAVH).

Onkomarkery Ačkoli ještě v nedávné minulosti byla nádorovým markerům (nejčastěji CA125, v dnešní době např. i HE4) věnována značná pozornost a jejich budoucí využití v různých situacích bylo považováno za nezpochybnitelné, dlouhodobá klinická praxe význam stanovování značně oslabila. Stejně jako nedošlo k uplatnění markerů ve screeningu, lze zvýšení jejich hodnot v době stanovení diagnózy ovariálního karcinomu považovat za negativně prognostické, nehrají však žádnou úlohu prediktivní. Navíc prognostických známek máme dostatek – pokročilost a grade onemocnění, přítomnost reziduální nemoci, ascitu apod., takže je nepotřebujeme ani v této době. Příliš nepomáhají ani pro časnější zjištění relapsu onemocnění, které stejně spíše nebude již radikálně operabilní. V případě elevace hodnot nádorových markerů je nutno pouze doplnit klinické a grafická vyšetření, neboť bez průkazu jasné a nejlépe měřitelné léze není pouze na základě jejich zvýšení doporučeno zahajovat jakoukoli léčbu (viz dále). Zjednodušeně řečeno, terapie je cílena na verifikované postižení, neléčíme zvýšení hodnot značně nespecifických markerů. Rovněž již řada prací dokazuje, že je v případě relapsu vhodnější léčba odložená než okamžitá, protože představuje menší zátěž pacientky, nižší toxicitu a především neovlivnuje přežití. Řada pracovišť tedy od pravidelné monitorace markerů u ovariálního karcinomu ustoupila a pacientkám vysvětluje, že tím není ovlivněna jejich prognóza. Pro některé nemocné je čekání na výsledky a následné nepřínosné opakované vyšetřování naopak spojeno s velkým psychickým tlakem, který ničemu nepřispívá. Pokles hodnoty CA125, ale ani další kritéria posuzování klinické odpovědi navíc nekorelují s prodloužením celkového přežití.³

Genetická problematika

U značné části pacientek s ovariálním karcinomem, především zachyceným před mediánem věku obvyklého výskytu tohoto onemocnění, lze zjistit hereditární původ onemocnění. Nejčastější příčinou je mutace genů BRCA1 a BRCA2 spojená s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu a právě ovaria. Další podrobnosti byly zmíněny výše v textu. V dnešní době nárůstu genetického testování pro hereditární karcinom prsu bude stoupat i počet žen indikovaných k časnému gynekologickému profylaktickému výkonu pro vysoké riziko vzniku ovariálního karcinomu. Naopak již existuje doporučení takto testovat všechny pacientky s ovariálním karcinomem, především high grade serózního typu. Pokud již dovršily věk 35–40 let, neplánují další těhotenství a jsou nosičkami mutace v těchto genech, mělo by při jakémkoli chirurgickém výkonu v břišní dutině a pánvi být po předchozí domluvě s nemocnou zváženo provedení hysterektomie s oboustrannou adnexektomií opět s profylaktickým záměrem.

Lokalizace metastáz

V důsledku snadného šíření se infiltrace ovariálním nádorem nejčastěji objevuje kdekoli v dutině břišní v podobě náletů a je provázena tvorbou ascitu. Postiženy mohou být lymfatické uzliny pod i nad bránicí, běžně se objevují exsudáty v pleurální dutině nebo výpotek perikardiální a metastázy v měkkých tkáních – v jizvě po laparotomii nebo po zavedení portů v břišní stěně. Relativně časté je metastatické postižení plic, mnohem vzácnější pak postižení skeletu nebo mozku. Vyloučit však nelze vznik postižení zcela atypických míst, která mohou imitovat duplicitní primární nádor (obr. 5A), běžně jsou metastázami postiženy břišní stěna a jizvy po předchozích operacích (obr. 6A). Je tedy nezbytné snažit se vždy o doplnění bioptické verifikace.

Do této problematiky patří i skutečnost, že podle hodnocení našeho vlastního souboru je protektivním faktorem postižení pravostranného ovaria. Vysvětlením může být podobnost symptomů s akutní apendicitidou, kdy je většinou okamžitě indikováno operační řešení a při potvrzení ovariální původu potíží dochází k odstranění zdroje nádoru časněji.

Časná vs. odložená léčba relapsu

Léčba na pouhém základě elevace nádorového markeru CA125 – časně – by neměla být zahájena, zapotřebí je mít klinicky nebo graficky potvrzený relaps onemocnění, k němuž dochází u více než 80 % nemocných s pokročilým nádorem. Podle statistik je tato odložená chemoterapie zahájena o 4,8 měsíce později, není však spojena s žádným zhoršením přežití, naopak si tyto pacientky déle udržely lepší kvalitu života a trpěly nižší toxicitou související s léčbou.

Zcela shodně vyznívají i výsledky zjištěné u rozsáhlého souboru pacientek (n = 271) s ovariálním karcinomem a s dlouhým mediánem doby sledování vyhodnoceném ve FN Plzeň (graf 5). Z něj je patrné, že dobré přežití mají pouze nemocné, které žádnou terapii nepotřebovaly, protože u nich k relapsu onemocnění nedošlo. Naopak nebyl zjištěn žádný rozdíl v přežití mezi skupinami, u nichž byla paliativní chemoterapie zahájena okamžitě při zjištění suspektní progrese na základě elevace nádorových markerů, nebo odloženě, až po verifikaci postižení pomocí klinického nebo grafického vyšetření.

Podpůrná léčba

Při opakovaných relapsech onemocnění se zcela typickým způsobem snižuje účinnost následných linií paliativní systémové léčby. Intervaly mezi liniemi se zkracují, počty aplikovaných cyklů jsou nižší a třetí a další řada léčby často přecházejí v tu následující vlivem progrese při léčbě. Obvykle narůstá rovněž symptomatologie onemocnění, především dochází k opakované tvorbě výpotků nad i pod bránicí. Jde tedy o stav, kdy se na čelné místo při trvale se zhoršujícím celkovém stavu nemocných dostává nejlepší podpůrná léčba. Jsou opakovaně zaváděny drenáže ascitu a fluidothoraxu, je zapotřebí řešit dostatečné zajištění analgetiky a nutriční podpory. Velkou výhodou v této situaci mohou být ambulance nebo oddělení paliativní péče a po psychologické podpoře pacientky a rodiny zvážení možností hospicové péče.

ZÁVĚR

Nádory ovarií, tuby a peritonea jsou i v dnešní době velkou terapeutickou výzvou. Přes využití moderní chemoterapie a cílené léčby na rozdíl od jiných diagnóz jsou jejich výsledky značně omezené a nejsou spojeny s kompletním vyléčením. Jedinou plně kurativní metodou nadále zůstává chirurgie v případě dosažení R0 resekce. Suboptimální výkon s ponecháním jakéhokoli rezidua vyžaduje podání adjuvantní léčby, naopak význam neoadjuvance s následnou IDS při nálezu primárně inoperabilním je stále nejistý. Snad by mohla být doporučena u masivní infiltrace peritonea a u osob s větším ascitem.

Při opakovaných relapsech klesá účinnost jakékoli léčby, a naopak dochází k trvalému zhoršování stavu nemocných a k narůstání výskytu symptomů. Pokud to vývoj onemocnění a odstup od předchozí terapie umožňuje, je nejvhodnější použít jako součást kombinační léčby nebo v monoterapii platinový derivát. Z moderních cílených léčiv našly uplatnění (a mají u ovariálního karcinomu úhradu) pouze bevacizumab a olaparib.

Naštěstí dochází v posledních letech alespoň k poklesu incidence tohoto velmi vážného onemocnění, nikoli ale ke zvýšení počtu záchytů nemocných v časných stadiích. Jelikož až na výjimky – navíc rovněž s omezenou účinností – nemáme stále k dispozici žádné převratné léčebné možnosti, i nadále jsme při převaze stadií III a IV konfrontováni s omezeným mediánem celkového přežití v délce kolem 4,5 roku, což je neuspokojivá skutečnost.

Vzhledem k tomu, že operace i systémová léčba by měly být prováděny pouze v komplexních onkologických centrech, je zapotřebí dobře fungující týmová spolupráce řady odborníků. Lze konstatovat, že dochází k jejímu trvalému zlepšování a naše nemocné tak mají zajištěnu dostupnost maximálně efektivního přístupu v optimální sekvenci.

LITERATURA

1. Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006;102:432–439.

2. Pignata S, Pujade‑Lauraine E, ASCO 2009.

3. Avril B, Sassen S, Schmalfeldt B, et al. Prediction of response to neoadjuvant chemotherapy by sequential F‑18‑fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with advanced‑stage ovarian cancer. J Clin Oncol 2005;23:7445–7453.

4. Kuhn W, Rutke S, Späthe K, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by tumor debulking prolongs survival for patients with poor prognosis in International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage IIIC ovarian carcinoma. Cancer 2001;92:2585–2591.

5. Tangjitgamol S, Manusirivithaya S, Laopaiboon, et al. Interval debulking surgery for advanced epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD006014.

6. Zikán M. Léčba karcinomu ovaria. Acta medicinae 2018;5–6.

7. www.svod.cz 8. Svoboda T. Má stanovování nádorových markerů v kontextu posledních negativních závěrů studií i nadále nějaký význam? LF UK v Plzni, 2010.

Zdroj: MT