Co by měl praktický lékař vědět o nejčastějších karcinomech - Karcinom prsu

SOUHRN

Anti-HER2 léčba pertuzumabem a trastuzumabem u časného karcinomu prsu snižuje riziko relapsu onemocnění o 1 % proti samotnému trastuzumabu při mediánu sledování 45,4 měsíce.

Klíčová slova: karcinom prsu, chemoterapie, anti-HER2 léčba

SUMMARY

Anti-HER2 treatment with pertuzumab and trastuzumab in early breast cancer reduces the risk of relapse by 1 % against trastuzumab alone at median follow‑up of 45.4 months.

Key words: breast cancer, chemotherapy, anti-HER2 treatment

V tomto roce onemocní karcinomem prsu v České republice 7 500 žen, jejichž průměrný věk bude 63 let (obr. 1). Prudký nárůst výskytu rakoviny prsu se objevuje u žen starších 50 let, ovšem, byť jen vzácně, tento nádor může postihnout i ženu mladší 20 let. Bezpečný věk, chránící před vznikem nádorového bujení, neexistuje. Rakovinu prsu znají i muži, ovšem onemocní jí 100× méně mužů než žen.^1,3

RIZIKOVÉ FAKTORY

Hlavním rizikovým faktorem je doba, po kterou žena v životě menstruuje, počet menstruačních cyklů za život. Větší riziko tedy mají ženy, které začaly menstruovat ve velmi mladém věku a menopauza se u nich dostavila pozdě, a ženy, které nikdy nerodily, nekojily. Vyšší riziko mají rovněž ženy, které porodily své první dítě po 35. roce života. Riziko dále zvyšuje obezita po menopauze, konzumace červeného masa, hormonální substituční léčba po přechodu. Vliv hormonální antikoncepce mladých žen na riziko karcinomu prsu není jasný, hormonální substituční léčba riziko zvyšuje o 30 %. Dalšími rizikovými faktory jsou benigní onemocnění prsu (cystické adenomy, duktální papilomy) a ionizující záření.³

DĚDIČNOST

Více než 90 % nádorů se vyskytuje sporadicky. Přítomnost nádorů prsu v přímé příbuzenské linii zvyšuje pravděpodobnost jeho výskytu na více než dvojnásobek. Jsou známy mutace genů BRCA1 a BRCA2, které zvyšují nejenom riziko nádorů prsu, ale i vaječníků, střeva, u mužů prostaty, žaludku. Žena s tímto genetickým postižením nese až 80% riziko, že do 38 let onemocní zhoubným nádorem prsu či vaječníků. Nejčastěji jsou tyto mutace přítomny u aškenázských Židů. Dále se vzácně objevuje syndrom Li‑Fraumeni a Cowdenův syndrom.^2,3

PREVENCE

Prevence vzniku karcinomu prsu není možná. Dost naivně by v dnešní době působilo doporučení, aby ženy porodily své děti do 20. roku života, neboť tato časná těhotenství riziko vzniku nádorů snižují. Proto je důležité se věnovat snaze o včasnou diagnostiku co nejmenších nádorů – tedy samovyšetření prsů a aktivnímu vyhledávání nádorů prsu – screeningu. Samovyšetření provádí žena pravidelně, nejlépe 3 dny po ukončení menstruace (www.rucenaprsa.cz), u nemenstruujících stejný den v měsíci. Ženy, které provádějí samovyšetření, přicházejí k lékaři s menšími nádory. Ani samovyšetřování však nemůže nahradit screening, který pátrá u žen starších 45 let po nádorech, jež jsou nehmatné. Jedná se o mamografické vyšetření, prováděné obvykle ve dvouletých intervalech, kdy je malé riziko z ionizujícího záření „vykoupeno“ až 95% detekcí malých, bezpříznakových nádorů. Pro screening karcinomu prsu žen jsou vybudována screeningová centra, která procházejí pravidelným a přísným kvalitativním auditem (www.mamo.cz). Vyšetření objednává praktický lékař nebo gynekolog.^2,3

KLINICKÉ PROJEVY

Ideální je, když se neobjeví žádné klinické projevy karcinomu prsu a onemocnění je diagnostikováno na základě zjištění nehmatné léze při mamografii. Žena by měla pravidelně provádět samovyšetření, a to 5.–10. den menstruačního cyklu; pokud nemenstruuje, pak pravidelně jeden den v měsíci. Klinicky se nádor prsu nejčastěji jeví jako nebolestivá hmatná bulka v prsu. Dalšími znaky nádorového bujení mohou být výtok z bradavky, bolest, zvětšení prsu, vtažení kůže a bradavky, většinou spolu se zvětšením regionálním bývají tyto znaky projevy již pokročilejšího onemocnění. Zarudnutí kůže, bolestivost na dotek, zvětšení prsu, pomerančová kůže, teplota bývají známkou velice maligní, naštěstí ne časté formy zánětlivého karcinomu prsu, nesprávně někdy nazývaného erysipeloidní.^3,11

DIAGNOSTIKA A LÉČBA

Základem diagnostiky karcinomu prsu je mamografické vyšetření doplněné o vyšetření sonografické. U mladých žen s hereditární zátěží je to pak magnetická rezonance obou prsů.

Léčbu nádoru prsu dělíme na léčbu lokální – chirurgickou a radioterapii – a systémovou, kam patří hormonální léčba, chemoterapie a léčba cílená – biologická. Základem komplexní léčby je chirurgické odstranění nádoru a jeho histologické vyšetření. Výsledek tohoto vyšetření stanoví nejenom prognostické faktory nádoru, ale i faktory prediktivní, tj. jaká léčba bude pro zmíněný nádor optimální. Vyšetření zjišťuje přítomnost receptorů pro hormonální léčbu (estrogenní, progesteronový receptor) a receptorů pro epidermální růstový faktor (tzv. HER2 receptor), jehož zvýšená přítomnost indikuje potřebu léčby cílené – biologické.^3–5

Operace spočívá v odstranění nádoru s dostatečným bezpečnostním lemem a ve vyšetření první uzliny, kam se vede míza z nádoru, tzv. sentinelové uzliny, popřípadě v odstranění pozitivních podpažních uzlin. Nejčastějšími jsou dnes prs zachovávající operace, při kterých chirurg odstraní pouze postiženou část prsu. Při velkém rozsahu nádoru nebo při kontraindikaci pooperační radioterapie se snáší prs celý. Na operaci, zejména prs šetřící, navazuje ozáření prsu a stěny hrudní, snižující významně riziko lokoregionální recidivy.

Nádor prsu je chápán jako systémové onemocnění, vyžaduje i proto léčbu systémovou. Chemoterapii lze podat u jakéhokoli nádoru v závislosti na jeho rozsahu, léčba hormonální a biologická vyžaduje přítomnost zmíněných receptorů. Všechny tyto formy léčby se dají podat jako tzv. neoadjuvantní, tedy před operací, kdy zmenšují nádor a umožňují tak šetrnější operaci, či u primárně operabilních jako adjuvantní podání – po operačním řešení, kdy snižují riziko vzdáleného šíření nádoru. Při vzdáleném šíření nádoru, metastázách, nastupuje léčba paliativní, ta ovšem není schopna nádor plně vyléčit, pouze zmenšit a zastavit jeho růst, byť i na několik let.^9–11

JEDNOTLIVÉ LÉČEBNÉ METODY ČASNÉHO INVAZIVNÍHO KARCINOMU PRSU

Základem léčby je chirurgický výkon, dnes nejčastěji prs zachovávající výkon s vyšetřením sentinelové uzliny. Volba systémové léčby se odvíjí od věku nemocné, jejího celkového výkonnostního stavu, menoaktivity. Dále pak dle znaků nádoru, jeho velikosti, stavu regionálních lymfatických uzlin a prediktivních znaků, jako jsou exprese estrogenního, progesteronového receptoru a receptu HER2. Ten se vyšetřuje imunohistochemicky; dosahuje‑li jeho exprese hodnocení³, je to považováno za pozitivní a lze zahájit anti‑HER2 léčbu trastuzumabem. Při nižších imunohistochemických hodnotách se doplňuje vyšetření in situ hybridizací zkoumající amplifikaci genu pro receptor HER2. Je‑li prokázána pozitivita jak hormonálních receptorů, tak HER2, rozhoduje o dalším postupu velikost nádoru a stav axilárních uzlin. Při velikosti nádoru nepřesahující 0,5 cm se doporučuje pouze hormonální léčba, při pozitivitě uzlin či větším nádoru pak kombinace hormonální léčby a cílené léčby trastuzumabem, u nádorů větších než 1 cm či při postižení axilárních uzlin metastázou je adekvátním léčebným postupem kombinace všech léčebných metod, tedy léčby hormonální, chemoterapie a cílené léčby trastuzumabem. U nemocných s pozitivitou HER2 a negativitou steroidních receptorů je pak dominantní chemoterapie od velikosti nádoru 0,5 cm s podáním cílené léčby trastuzumabem. Nádor, který nenese ani pozitivitu estrogenních, progesteronových receptorů a je HER2 negativní, představuje prognosticky nejzávažnější nádorovou variantu triple negativního karcinomu, u kterého se již od velikosti 0,5 cm doporučuje podání adjuvantní chemoterapie.^2–6,8

NOVINKY V ADJUVANTNÍ LÉČBĚ HER2 POZITIVNÍHO KARCINOMU PRSU

Hlavní novinkou prezentovanou na loňské konferenci American Society of Clinical Oncology v Chicagu byly výsledky studie APHINITY, kdy byl do standardního léčebného protokolu přidán pertuzumab, anti‑HER2 lék doposud používaný u pokročilého a metastatického karcinomu prsu.

Studie APHINITY zahrnovala léčbu celkem 4 805 nemocných, které byly operovány pro HER2 pozitivní karcinom prsu. Nemocné byly následně léčeny 6–8 cykly chemoterapie následované podáváním trastuzumabu a pertuzumabu každé 3 týdny do celkové doby jednoho roku, nebo byly nemocné ve druhém rameni léčeny 6–8 cykly chemoterapie následované podáváním trastuzumabu a placeba každé 3 týdny do celkové doby jednoho roku. Ozáření mohlo být zahájeno po ukončení chemoterapie, stejně tak adjuvantní endokrinní léčba. Do studie vstupovaly nemocné jak s pozitivními, tak s negativními uzlinami. Hlavním cílem studie bylo monitorovat přežívání nemocných bez známek invazivního karcinomu prsu v jakékoli lokalizaci či smrt nemocné z jakékoli příčiny po adjuvantní léčbě. Sekundární cíle studie představovaly kardiální a celková bezpečnost léčby, celkové přežití, přežití bez známek onemocnění (DFI) a kvalita života.⁷

V předběžném hodnocení při mediánu sledování nemocných 45,4 měsíce se po třech letech v tzv. intention‑to‑treat populaci u 93,2 % nemocných léčených pouze trastuzumabem nevyvinul invazivní karcinom, a to ve srovnání s 94,1 % nemocných léčených kombinací trastuzumab a pertuzumab – rozdíl činil 1 %. V absolutních číslech se rekurence onemocnění objevila u 171 nemocných (7,1 %) ve skupině s pertuzumabem a u 210 nemocných (8,7 %) v placebové skupině.⁷

HLEDÁNÍ RIZIKOVÉ SKUPINY

Dvě třetiny nemocných ve studii měly onemocnění s pozitivními lymfatickými uzlinami. Pokud byl přínos léčby kombinací měřen v předdefinované skupině nemocných v závislosti na pozitivitě či negativitě lymfatických uzlin, bylo prokázáno u nemocných s pozitivními uzlinami 23% snížení relativního rizika relapsu při léčbě pertuzumabem proti placebu. Podobné výsledky byly doloženy u třetiny nemocných s nádory bez pozitivity steroidních receptorů, zde bylo snížení rizika o 24 % v porovnání s placebem tříletým IDFS (doba bez invazivního onemocnění po ukončení adjuvantní léčby) 92,8 % proti 91,2 %. Toxicita léčby se mezi rameny příliš nelišila s výjimkou průjmů, které se vyskytovaly výrazně častěji v rameni s pertuzumabem – 9,8 % stupně 3 proti 3,7 % ve skupině s placebem. Kardiální události se vyskytly dvakrát častěji u skupiny s pertuzumabem – 17 událostí proti 8 případům ve skupině s placebem, i když jejich incidence byla obecně nízká.^6,7

BUDOUCNOST ADJUVANTNÍ ANTI‑HER2 LÉČBY

Ve studii APHINITY se tedy jedná o jednoznačně pozitivní výsledky ve prospěch kombinace standardní anti‑HER2 léčby s pertuzumabem, negativně ovlivněné nepochybně tím, že doba sledování je pro definitivní výsledky adjuvantní studie přece jenom krátká, a to zejména u nemocných s nádory hormonálně pozitivními či s negativními axilárními uzlinami, tedy pro nemocné s prognosticky velmi pozitivním onemocněním a s nízkým rizikem relapsu.⁷

LITERATURA

1. www.svod.cz

2. Modrá kniha České onkologické společnosti. Aktualizace: 23.2017978‑80‑86793‑42‑9

3. Klener P. Klinická onkologie. Paraha: Galén, 2002.

4. Piccard‑Gebhart MJ, Procter M, Leyaland‑Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2‑Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–1672.

5. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, et al. Strategies for subtypes‑dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol 2011;22:1736– 1747.

6. Swain SM, Kim SB, Cortes J, et al. Pertuzumab, trastuzumab and docetaxel for HER2‑positive metastic breast cancer (CLEOPATRA) study: overall survival rusults from a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14:461–471.

7. Von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al., for the APHINITY Steering Committee and Investigators. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2‑Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017;377:122–131.

8. Roche H, Fumoleau P, Spielman M, et al. Five years analysis of PACS 01 trial: 6 cycles od FEC100 vs 3 cycles of FEC100 followed by 3 cycles of docetaxel (D) for the adjuvant treatment of node positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004;88:27.

9. Slamon DJ, Leyland‑Jones B, Shak S, et al. Use of Chemotherapy plus a Monoclonal Antibody against HER2 for Metastatic Breast Cancer that Overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783–792.

10. Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al. Trastuzumab and Vinorelbine as First‑Line Therapy for HER2‑Overexpressing Metastatic Breast Cancer: Multicenter Phase II Trial With Clinical Outcomes, Analysis of Serum Tumor Markers as Predictive Factors, and Cardiac Surveillance Algorithm. J Clin Oncol 2003;21:2889–2895.

11. Baselga J, et al. Efficacy of neoadjuvant trastuzumab in patients with inflammatory breast cancer: data from the NOAH (NeoAdjuvant Herceptin) Phase III trial. Eur J Cancer Supplements Vol 5 No 4, Page 193 (ECCO 2007, Abstract: 2030).

Zdroj: MT