Co a proč bude zkoumat morbiditně‑mortalitní studie ATPCI s trimetazidinem?

V intervenční kardiologii byly až dosud v rámci klinických studií testovány léčivé přípravky, jejichž podávání ovlivňuje parametry přímo související s koronárními intervencemi (krvácivost, srážlivost), anebo materiály, které by měly zabraňovat vzniku restenózy, případně snižovat frekvenci trombózy na intervenovaných tepnách. V České republice se – jako v jedné z více plánovaných zemí – chystá v tomto smyslu výjimečná velká morbiditně‑mortalitní klinická studie ATPCI. Měla by odpovědět na otázku, zda bude užívání trimetazidinu (Preductal MR), který potencuje energeticky úspornou variantu fungování myokardu, přinášet profit i pacientům po koronárních intervencích. O rozhovor k tomuto tématu jsme požádali národního koordinátora studie ATPCI MUDr. Ladislava Grocha, Ph.D., primáře I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u svaté Anny v Brně.

Dvojitě zaslepená, randomizovaná studie ATPCI sleduje pacienty po perkutánní koronární intervenci (PCI) s výjimkou PCI provedené pro infarkt myokardu s elevacemi úseku ST. Follow‑up je zde plánován na 2–4 roky a v současné době bude zahájeno zařazování nemocných – celkem by jich mělo do studie vstoupit 10 300, a to vždy do jednoho měsíce po provedené PCI. Zařazení pacienti jsou randomizováni proti placebu k podávání Preductalu MR v dávce 35 nebo 70 mg 2× denně. Primárním endpointem je úmrtí či hospitalizace z kardiovaskulárních příčin, včetně nutnosti další revaskularizace, a rekurentní či perzistující angina pectoris (AP), která vede k potřebě navyšovat základní farmakoterapii. V České republice bude studie ATPCI probíhat v 19 centrech a plánuje se zařazení asi 400 nemocných.

Změnil se nějak v posledních letech pohled na patofyziologii anginy pectoris?

Přístup intervenčních kardiologů k tomuto onemocnění nadále zůstává výrazně mechanistický – bolest na hrudi je podle něj podmíněna nerovnováhou mezi nabídkou a spotřebou kyslíku v myokardu. Jakmile dojde k navýšení potřeby (ať už díky fyzické, či psychické námaze) nad nabídkou kyslíku, dochází k poklesu pH. Kyselé prostředí dráždí nervová zakončení, což se projevuje bolestí. Bolest může být vyvolána buď tím, že se aterosklerotický plát sice po léta chová „přiměřeně“ a nic se na něm v zásadě neděje, ale myokard má větší nároky. V tomto případě hovoříme o námahové (stabilní) AP. Jinou situací je nestabilní (klidová) AP. Její příčinou je takzvaný nestabilní (maligní) plát, ve kterém se s různou rychlostí a intenzitou zvětšuje nekrotické lipidové jádro. To už se dostáváme do oblasti akutních koronárních syndromů (AKS), charakterizovaných velkým rizikem prasknutí tenké slupky aterosklerotického plátu. V řádu desítek sekund se jeho plocha stává smáčivou, vysrážejí se mikrotromby a rozbíhá se nebezpečná kaskáda, která může skončit úplnou trombotickou okluzí (nasednutí trombu na prasklý aterosklerotický plát) koronární tepny a infarktem myokardu typu STEMI (s ST elevacemi na EKG a většinou kompletně uzavřenou arterií) či NSTEMI (bez ST elevací a tepnou částečně průchozí).

Máme pro tyto indikace k dispozici účinnou farmakoterapii?

Ano, máme. Je známo, že AKS je systémovým onemocněním, dostupné jsou práce, které dokumentují vzestup zánětlivých parametrů u AKS. Ke stabilizaci nebezpečných plátů můžeme nasadit účinná farmaka. Existují jasná data potvrzující dobrou účinnost statinů v těchto indikacích – kromě toho, že stabilizují pláty a snižují hladinu LDL cholesterolu, stabilizují i systémový zánět. K ovlivnění mikro‑ a potenciálně už i makrotrombů můžeme použít celou řadu účinných přípravků antikoagulačních (nízkomolekulární hepariny) a antiagregačních (od aspirinu a klopidogrelu až po prasugrel či ticagrerol). Zde už dokážeme zasáhnout velmi účinně.

Jak si v tomto smyslu stojí trimetazidin?

Trimetazidin (Preductal MR) jakožto lék ovlivňující metabolismus myocytů zasahuje úplně jinde. Z pohledu intervenčního kardiologa je to velmi zajímavé, jelikož náš tradiční mechanistický pohled na AP je zde výrazně potlačen. Metabolismus mastných kyselin je náročný na spotřebu kyslíku. Oxidace glukózy naopak při stejné spotřebě kyslíku vede k vyšší tvorbě ATP, díky tomu je zachována tvorba energie i v době nedostatečného zásobení kyslíkem při ischémii. Trimetazidin v jistém smyslu „přehazuje výhybku“ mezi aerobním a anaerobním metabolismem – tlumí totiž oxidaci mastných kyselin v myokardu blokádou dlouhého řetězce 3‑ketoacyl‑koenzym A thiolázy. Proti tomu dochází ke zvýšenému využití glukózy a k tvorbě energie. Oddaluje se tak nástup ischémie a prodlužuje doba do nástupu anginózní bolesti. Trimetazidin zároveň ochraňuje i mitochondrie srdečních buněk před vznikem kyslíkových radikálů, přetížení vápníkem a acidózou, ke které dochází během ischémie.

Intervenční kardiologie šla v posledních dekádách doslova od úspěchu k úspěchu. Potýká se v současnosti s nějakými problémy?

Zásadním problémem intervenční kardiologie druhé dekády 21. století zůstává identifikace potenciálně maligního plátu. Koronarografickým vyšetřením sice vcelku přesně mechanisticky verifikujeme stávající stav – zjistíme, kolik má postižený významných, hraničních a nevýznamných stenóz. Problém je v tom, že některé významné stenózy zůstávají stejně tak „významné“ i dalších deset let, zatímco jiné, angiograficky „nevýznamné“, jsou za půl roku příčinou kompletní okluze věnčité tepny. Identifikace takových plátů je „pole neorané“ současné intervenční kardiologie.

Máme už k dispozici některé sofistikované vyšetřovací metody (intrakoronární ultrazvuk, optická koherentní tomografie), dostali jsme se až na úroveň 10 μm, jsme už dokonce schopni rozklíčovat přítomnost nekrotického jádra či tenké slupky plátu, jehož teplotu dokážeme díky termometrii i změřit. Ve fázi výzkumu je přístroj, který intravaskulárně „osahá“ plát na mikroúrovni a rozpozná, zda je měkký či tvrdý. Infračervená spektroskopie zase zanalyzuje přes odražené světlo stabilitu plátu. Technologie tu jsou, zatím to ale nestačí – možná tušíme, které podrobně zanalyzované pláty budou potenciálně maligní, je jich ale zatím pokaždé definováno až moc a „hlouběji“ jít ještě neumíme.

Zjednodušeně řečeno, my intervenční kardiologové pokaždé uděláme svoji „údržbářskou práci“ a stenotickou tepnu tak jako tak „vyvložkujeme“. Co se ale bude dít poté, na jiných kritických stenózách, které zatím nedokážeme podrobněji rozklíčovat, zůstává velkou otázkou. Doufejme, že nám na ni studie ATPCI, pod níž jsou mimochodem podepsáni tři minulí či současní předsedové Evropské kardiologické společnosti (což samo o sobě hovoří o jejím významu), pomůže odpovědět. Je mi ctí, že mohu takovou studii koordinovat, a pokud by se potvrdilo, že trimetazidin u takových pacientů významně zlepšuje délku dožití a nemocnost, pak to bezpochyby povede k zásadním změnám v doporučeních.

Můžeme zhodnotit stávající statistiky úspěšnosti intervenční léčby?

Situace je výrazně odlišná u nemocných se stabilní AP a AKS. Meziroční mortalita u stabilní AP (příčinou úmrtí je zde většinou infarkt či maligní arytmie) se pohybuje mezi 1–2 %, což je vynikající číslo. Důležité je, že intervenční výkony u stabilní AP neprodlužují dožití, je tedy úplně jedno, zda nasadíme moderní farmakoterapii či provedeme PCI. V některých zemích (USA) pozorujeme v této indikaci dokonce jisté nadužívání koronárních stentů.

Úplně jiným příběhem jsou AKS, tady naše intervence jednoznačně zachraňují životy. Technicky jsme zde úspěšní v 90–95 % případů, tepnu zprůchodníme a pacient opouští náš stůl bez stenózy. V případě intervencí u infarktu STEMI (tzv. primární angioplastika) došlo ve srovnání s předchozí léčbou (trombolýza) ke snížení z 12 % na dnešních 4–5 %. Nebo jinak – i nejmodernější trombolytika jsou dnes účinná pouze v 52 % (na našem pracovišti byla poslední trombolýza v této indikaci podána v roce 1996!), z toho rezultuje i zvýšená mortalita této metody.

Rozhodujícím kritériem úspěšnosti PCI zůstává čas. Nemocný se musí dostat na stůl rutinně pracujícího zařízení do 90 minut od prvního kontaktu se zdravotníky. Z tohoto hlediska jsme ve světovém kontextu výjimeční, máme optimálně nastavenou síť 22 zařízení, která mohou 24 hodin denně, 7 dní v týdnu provést PCI. I naše geografické podmínky jsou v tomto smyslu výborné (například v Rusku, Spojených státech či Brazílii to není ani technicky možné).

Jak by měla vypadat standardní farmakoterapie vašich pacientů?

Odlišme první pomoc a farmakoterapii při odchodu ze specializovaného zařízení, hovořit budu o akutním, nekomplikovaném infarktu typu STEMI. Nemocnému je už v sanitce natočeno 12svodové EKG a infarkt je diagnostikován. Musíme okamžitě začít léčit příčinu trombózy – důležitá je antikoagulace i.v., pacient dostává heparin (7 500–10 000 jednotek), kruté bolesti u infarktu se musejí účinně tlumit (fentanyl 2 ml i.v.). Je třeba zasáhnout i destičky, nejlépe zdvojeně (kyselina acetylsalicylová i.v. + buďto nárazová dávka 600 mg klopidogrelu, či 4 tablety prasugrelu, příp. 2 tablety ticagrerolu). Nemocný dostane kyslík. Podaný nitrát sice mortalitu neovlivní, ale umí rozlišit, zda se jedná o nestabilní AP (obtíže ustoupí), či o infarkt (neustoupí). Naopak i.v. nitrát je zásadním lékem u infarktu myokardu s plicním edémem. Jak už bylo řečeno, pacient se musí dostat co nejrychleji na sál – každá půlhodina zpoždění zvyšuje mortalitu o 0,5 % (!).

Je proveden intervenční zákrok a nemocný jde obvykle s pěti léky za 3–4 dny domů (před PCI to bylo 3–4 týdny). Odchází s duální antiagregační terapií (kyselina acetylsalicylová 100 mg/den + jiné, moderní antiagregans). Dále dostává beta‑blokátor (potlačením maligních arytmií snižuje mortalitu), samozřejmě statin a ještě ACE inhibitor (zabraňuje remodelaci levé komory po infarktu). Pokud by ovšem studie ATPCI potvrdila pozitivní účinky trimetazidinu, pak bude mít náš standardní nemocný po odchodu ze zdravotnického zařízení předepsáno léků šest.

Zdroj: Medical Tribune