CML: O krok dále ke kvalitnímu životu i bez léčby

Reálná praxe léčby chronické myeloidní leukémie se v Evropě příliš neliší od ideálního světa klinických studií. To je hlavní závěr unikátního výzkumu, který proběhl ve dvaceti evropských zemích.

Chronická myeloidní leukémie (CML) představuje první onkologické onemocnění, kde byla jako kauzální příčina identifikována konkrétní genetická aberace – tzv. filadelfský chromosom. K tomu došlo v roce 1960. O čtvrt století později pak byla popsána molekulární podstata této změny – BCR‑ABR fúzní gen a jeho produkt BCR‑ABL protein. Když pak v roce 2001 přišel na trh imatinib, první tyrosinkinázový inhibitor zaměřený na tento cíl, znamenalo to zlom, který svým významem jen stěží hledá srovnání, a to napříč celou medicínou. Do začátku milénia CML představovala nemoc s fatální prognózou, kde jedinou nadějí byla transplantace kostní dřeně, a to jen u menšiny nemocných. Díky imatinibu se z ní stalo farmakologicky léčitelné onemocnění s přežitím v řádu desítek let. To se dále prohloubilo s nástupem tyrosinkinázových inhibitorů druhé generace nilotinibu a dasatinibu. Tyto nové léky jsou podstatně potentnější než imatinib a svůj cíl zasahují už na úrovni nanomolekulární koncentrace.

Data z klinického hodnocení se ale mohou výrazně lišit od běžné klinické praxe. Na otázku, do jaké míry jsou evropští pacienti s CML léčeni v souladu s platnými doporučeními a jestli jejich léčba vede ke srovnatelným výsledkům se závěry klinických studií, se zaměřil výzkum, jehož se zúčastnila centra z dvaceti evropských zemí.

Na jubilejním dvacátém kongresu Evropské hematologické asociace (EHA) ve Vídni jeho závěry prezentovala Verena Hoffmannová z Ludwig‑Maximiliánovy univerzity v Mnichově. „Chtěli jsme vědět, jestli se úspěch, který je tak nepochybný v klinických studiích, týká skutečně všech pacientů,“ řekla v úvodu.

První data svého druhu

Za tímto účelem iniciativa European Leukemia Net vytvořila elektronický registr, kam byly zadávány údaje od bezmála tří tisíc nově diagnostikovaných nemocných. „Jde o první data svého druhu, která kdy byla v Evropě sebrána a analyzována. Klinické studie mohou být ovlivněny především vylučovacími kritérii, kdy je mnoho pacientů předem postaveno mimo hru. Tito nemocní ale mohou tvořit velkou část reálně léčené populace. Lékař tak musí být velmi opatrný, když hodnotí, do jaké míry je výsledek studie aplikovatelný na konkrétního nemocného, kterého má před sebou. V případě této databáze byli pacienti zařazeni tak, jak přicházeli, bez ohledu na pohlaví, věk nebo rizikový profil,“ popsala V. Hoffmannová.

Prvním pozitivním závěrem výzkumu je, že naprostá většina (94 procent) pacientů byla diagnostikována v časné fázi onemocnění. Celkem 80 procent nemocných dostalo imatinib. „Novější tyrosinkinázové inhibitory byly používány především v rámci klinických studií nebo u nemocných s chromosomálními aberacemi. Zde se ale projevuje určité zpoždění, protože jsme data začali sbírat v roce 2010, od té doby se podíl nových léků změnil,“ uvedla V. Hoffmannová.

Substandardní léčba byla podchycena jen zřídka a většinou se týkala starších nemocných. „Přežití bylo o něco horší než v klinických studiích, pokud ale analýza vzala v potaz prognostické faktory na straně nemocných, tento rozdíl mizel. Plných 98 procent pacientů přežívalo ve 12 měsících od diagnózy, po dvou letech to bylo 95 procent,“ shrnula hlavní poznatky V. Hoffmannová.

Není pochyb, že imatinib odstartoval revoluci. Pro lékaře, kteří s ním v posledních deseti letech pracovali, představuje symbol nadějí spojených s cílenou biologickou léčbou. Na hranici terapeutických možností imatinibu se ale dostává až 40 procent pacientů – ať už kvůli rozvoji rezistence, netoleranci léčby nebo suboptimální odpovědi. Díky přesvědčivým výsledkům tyrosinkinázových inhibitorů druhé generace ve druhé linii léčby už není eskalace dávky imatinibu doporučovaným postupem.

Více možností již v první linii léčby

Postupně také přestává platit, že imatinib je lékem volby první linie. Před několika málo lety byla zveřejněna zásadní data o použití tyrosinkinázových inhibitorů druhé generace v první linii léčby pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií (CML). Šlo o studii DASISION, v níž byla zkoumána účinná látka dasatinib, a studii ENESTnd, kde šlo o nilotinib.

Ukazuje se, že signifikantně vyšší procento pacientů dosahuje hluboké molekulární odpovědi při podávání těchto novějších léků jako prvoliniové terapie v porovnání s imatinibem. Další krok v tomto vývoji představuje studie třetí fáze ENEST1st (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety Trial as First‑Line Treatment). Její konečné výsledky byly rovněž prezentovány na letošním kongresu EHA. Zapojilo se do ní 307 center z 26 evropských zemí, která zařadila celkem 1 089 pacientů s BCR‑ABL pozitivní CML v chronické fázi. Tato studie potvrdila to, co bylo pozorováno v pilotní studii ENESTnd a přinesla některé další důležité informace. „Výsledky studie ENEST1st ukazují, že pacienti léčení v první linii nilotinibem rychle dosahují vysokého podílu molekulárních odpovědí a jen velmi málo z nich progreduje do pokročilého onemocnění,“ řekl ve Vídni hlavní investigátor studie Andreas Hochhaus z univerzitní nemocnice v německé Jeně.

Výsledky byly analyzovány poté, co všichni pacienti buď absolvovali dvouletou léčbu nilotinibem, nebo terapii z jakéhokoli důvodu opustili. Monitorace onemocnění byla centralizována do některé ze čtrnácti standardizovaných laboratoří. Primárním cílovým ukazatelem byla incidence molekulární odpovědi MR4 v 18. měsíci – posuzovalo se tedy, u kolika pacientů došlo ke snížení hladiny transkriptu BCR‑ABL o 4 logaritmy nebo více pod standardizovanou výchozí hodnotu (tedy u kolika nemocných došlo k alespoň 10 000násobné redukci tohoto parametru). Po roce a půl léčby byla MR4 zaznamenána u 38,4 procenta pacientů a tento podíl s časem neklesal – po dvou letech tvořil 40,4 procenta. Jen u 0,6 procenta pacientů onemocnění progredovalo do akcelerované nebo blastické fáze.

Přes vyšší medián věku zařazených pacientů bezpečnostní data odpovídají předchozím studiím s nilotinibem. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly vyrážka, svědění a bolest hlavy. Pokud jde o závažné nežádoucí účinky (stupně 3 a 4), u šesti procent pacientů se vyskytla trombocytopenie, u 4,8 procenta neutropenie, u 0,4 procenta pacientů byla zaznamenána hepatotoxicita a u 0,6 procenta pankreatitida. Celkem třináct pacientů během dvou let od vstupu do studie zemřelo, z toho jeden v důsledku progrese CML (šestnáct měsíců po přerušení léčby).

Tyto výsledky otevírají dveře tomu, co je dnes ideálním cílem léčby CML – udržení pacienta v remisi, aniž by doživotně užíval tyrosinkinázové inhibitory – koncept „treatment free remission“ se pomalu stává realitou a začíná převládat názor, že přerušení léčby je za určitých okolností a při důsledné monitoraci možné u většiny nemocných. Pro nemocné by to znamenalo výrazné zvýšení kvality života, protože by nebyli zatěžováni nežádoucími účinky léčby. Pro zdravotnický systém by takový postup mohl znamenat značnou úsporu.

Na otázku, kdy a jak bezpečně přerušit léčbu nilotinibem, se zaměřuje program klinického hodnocení ENEST hned ve čtyřech studiích: ENESTfreedom, ENESTstop, ENESTgoal a ENESTpath.

Zdroj: