CML – klíčem je odhalit riziko nepříznivého průběhu
První část kongresu byla věnována iniciální terapii chronické myeloidní leukémie (CML). Lékem volby v první linii je dnes jednoznačně imatinib, jen krátce zatím probíhají studie s inhibitory tyrosin-kináz (TKI) 2. generace (nilotinib, dasatinib) – analýzu zatím dostupných výsledků prezentoval Richard Larson z Chicaga. Vzhledem ke srovnatelné účinnosti inhibitorů TKI 2. generace se soustředil hlavně na porovnání bezpečnostního profilu. Pro imatinib jsou v současné době dostupná data šestileté follow-up studie IRIS (International Randomised Study of Interferon vs. STI 571). V rameni s imatinibem bylo dosaženo celkového přežití 88 %, a pokud bychom započítávali pouze úmrtí v souvislosti s CML, dostali bychom se až k 95 procentům. Follow-up navíc svědčí pro nízkou toxicitu a dobrou snášenlivost přípravku. Jako standardní je v první linii terapie chronické fáze CML považována dávka 400 mg imatinibu/den. Probíhající studie TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity Study) posuzuje přínos dávky 800 mg/den. Zajímavá je také otázka kombinace imatinibu s molekulami, které se v léčbě CML již osvědčily (např. interferon alfa – studie Baccarani et al. asociující imatinib s pegylovaným rekombinantním interferonem alfa), nebo s těmi, které jsou nově vyvíjeny (inhibitory jiných signálních drah – např. tipifarnib, lonafarnib či zolendronát).
Kombinace s některými novými molekulami prokázala in vitro synergický efekt, který však nebyl vždy potvrzen in vivo. Jedním z cílů kombinační terapie by mělo být snížení četnosti výskytu na léčbu TKI rezistentních klonů.
Dynamická guidelines
V současné době platná guidelines pro léčbu CML (v Evropě to jsou doporučení European Leukemia Net, v USA NCCN guidelines) hodnotí kvalitu terapeutické odpovědi na imatinib jako dosažení určitého stupně hematologické/cytogenetické/molekulární odpovědi v daném časovém úseku. Vzhledem k tomu, že TKI jsou relativně novým konceptem léčby, a s tím související hodnocení léčebné odpovědi pomocí cytogenetických či molekulárních parametrů také, jsou tato guidelines dynamická a otevřená průběžným změnám. Z tohoto pohledu byla velmi zajímavá debata, jak důležité je vlastně velmi časné dosažení kvalitní cytogenetické nebo molekulární odpovědi. Nejnovější update studie IRIS totiž potvrzuje, že i pacienti, kteří nesplnili v 6 měsících léčby imatinibem podmínky “optimální” odpovědi, resp. dosáhli jí později, mají po několikaletém sledování stejné šance vysokého přežití bez relapsu choroby, ev. jiného selhání léčby (EFS – Event Free Survival) a celkového přežití (OS – Overall Survival) jako ti, kteří v současné době platná kritéria optimální odpovědi splnili. Zatímco úvahy o tom, jak rychle a s jakými riziky je třeba “dorazit do bezpečného přístavu molekulární negativity”, jsou zatím pouze na úrovni teoretické, naopak extrémně důležité pro naši každodenní praxi je vytipovat pacienty s vysokým rizikem nepříznivého průběhu choroby. Přesto, že se pohybujeme v éře molekulární, opakovaně byl zdůrazněn vysoký prognostický vliv vstupního klinického skórování (Sokal skóre).
Velmi zajímavé bylo vystoupení pařížského hematoonkologa Andrého Baruchela, který hovořil o zkušenostech s léčbou imatinibem u dětských pacientů s CML (okrajově byly zmíněny i Ph pozitivní akutní lymfoblastové leukémie). Účinnost je porovnatelná s dospělou populací, v otázkách bezpečnosti zůstává mnoho otazníků (vliv inhibice kináz na vyvíjející se organismus).
Posuzování kvality léčebné odpovědi
Pro praxi důležitá doporučení zazněla také v přednáškách týkajících se nežádoucích účinků provázejících léčbu TKI. Patofyziologickým mechanismem (zejména u některých TKI 2. generace) je často inhibice jiných kináz nežli Bcr/Abl. Michele Baccarani (Bologna; Itálie) – jeden z autorů doporučení European Leukemia Net týkajících se monitorace a posuzování kvality léčebné odpovědi při léčbě imatinibem – zdůraznil nutnost “flexibility” při tvorbě guidelines v době přibývajících zkušeností s imatinibem a vstupu nových TKI do klinické praxe. Dokumentuje to i fakt, že v některých kategoriích (zejména tzv. suboptimální odpověď) existuje rozdíl v posuzování kvality léčebné odpovědi mezi jmenovaným doporučením evropského panelu odborníků a doporučením americkým. V průběhu času mohou doznat změn také jednotky zařazené mezi “warnings”: probíhající studie přinášejí nové informace o klinickém významu některých z nich (např. chromosomální abnormality jiné než Ph pozitivita), zároveň se objevují nové molekulární parametry, jejichž vliv bude teprve ověřen. Důležitou součástí posuzování kvality terapeutické odpovědi je také standardizace molekulárního monitorování Bcr/Abl s následnou možností komparace mezi jednotlivými pracovišti.
Léčba 2. linie
Podrobně byla diskutována rezistence na imatinib. Zmíněn byl např. problém dosažení účinné koncentrace léku včetně laboratorního monitorování. Největší pozornost však byla věnována patofyziologii vzniku mutací, jejich laboratornímu průkazu a klinickému významu. K otázce léčby 2. linie byly prezentovány studie s nilotinibem a dasatinibem u pacientů, kteří imatinib netolerovali nebo u nich došlo k selhání této léčby. Data jsou k dispozici zatím jen za poměrně krátké období (průměrně 24 měsíců), oba nové přípravky však vykazují vysokou účinnost v uvedené skupině léčených. Diskutována byla také různá terapeutická schémata, jejich účinnost, tolerabilita a efektivita. Zmíněn byl například zajímavý koncept tzv. přechodné inhibice, tj. intermitentního podávání TKI, která se v určitých případech jeví jako efektivní – jedná se však o malé soubory s krátkým časem sledování.
Nilotinib je vnímán jako lék druhé linie, jehož předností je vysoká specificita (selektivní blokáda Bcr/Abl), zatímco dasatinib se jeví jako účinný přípravek, jehož limitací by mohl být často diskutovaný výskyt pleurálních výpotků. Na základě zatím dostupných dat se zdá, že mezi nimi není zkřížená rezistence – nilotinib byl např. s úspěchem použit v případě selhání dasatinibu. Dasatinib proniká do mozkomíšního moku, existuje tedy předpoklad jeho možného využití (nikoli v monoterapii) v léčbě Ph pozitivní akutní lymfoblastové leukémie.
Guidelines pro volbu konkrétního přípravku druhé linie u CML budou jistě vznikat současně s příchodem nových informací z probíhajících studií.
Kromě zmíněných TKI 2. generace, které jsou již registrovány, se vedla diskuse také o dvou zatím neregistrovaných inhibitorech: bosutinibu a INNO-406. Jedná se o inhibitory několika kináz, jejichž předností je efektivita u některých mutací na předchozí generace TKI necitlivých.
Otázka transplantace a imunoterapie
Velmi zajímavá byla debata tří odborníků (H. Kantarjian, J. Radich a J. Goldman) o postavení alogenní transplantace hematopoetických buněk v léčbě CML v době široké dostupnosti a jednoznačné efektivity tyrosinkinázových inhibitorů. Otázka byla probrána od genových expresí u nemocných v jednotlivých fázích CML přes výsledky studií porovnávajících osud pacientů léčených TKI a transplantovaných až po aspekty etické. Shoda panuje v tom, že indikace je v dnešní době vysoce individuální, nutné je posouzení rizikových faktorů onemocnění (selhání léčby v jiné nežli chronické fázi, přítomnost nepříznivých mutací a cytogenetických nálezů) a rizika transplantačního (Grathwohl skóre).
Poslední příspěvky se týkaly principu a postavení imunoterapie v léčbě CML. R. Clark (Velká Británie) se zaměřil na princip a efektivitu vakcinace, F. Guilhot z francouzského Poitiers hovořil o stejných aspektech týkajících se interferonu alfa: zajímavá je jistě skutečnost, že žije několik nemocných s CML setrvávajících řadu let bez léčby v cytogenetické remisi, která byla navozena předchozím podáváním interferonu alfa. Jen v Evropě probíhá v současné době několik studií fáze III kombinujících interferon (často v pegylované formě) s TKI nebo studie, které testují interferon jako “udržovací léčbu” po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi. Tento koncept naráží na otázku možnosti vysazení TKI po dosažení molekulární negativity a bude jistě v budoucnosti dále studován.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 9/2008, strana A11
Zdroj: