Clopidogrel v prevenci iktu účinnější, než se myslelo

Ve dvou velkých randomizovaných klinických studiích sledujících pacienty po prodělaném iktu – European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) a European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT) – znamenala aplikace nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové spolu s protrahovanými dávkami dipyridamolu signifikantní a konzistentní benefit v porovnání s monoterapeutickým podáním kyseliny acetylsalicylové v prevenci vzniku rekurentního iktu i jiných závažných cévních příhod. Aplikace clopidogrelu však v další studii nazvané CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events), jež sledovala na 6 000 pacientů, jen stěží předčila podání kyseliny acetylsalicylové v prevenci vzniku ischemického iktu.

Na základě těchto výsledků, i když aspirin zůstal nejčastěji preskribovaným antiagregačním přípravkem u pacientů s mozkovým iktem a opatrně formulovaná doporučení nefavorizovala ani jeden z uvedených medikamentů, dobře informovaní lékaři začali preferovat v rámci prevence sekundárního iktu terapeutickou kombinaci nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové spolu s dipyridamolem.

Výsledky všech těchto uvedených studií, jichž se účastnilo více než 12 000 pacientů s prodělaným mozkovým iktem, poskytly možnost nepřímo posoudit efektivnost obou nových antiagregancií ještě před provedením studie PRoFESS s tím, že aplikace nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové spolu s protrahovaným účinkem dipyridamolu může přinést přibližně 14% redukci relativního rizika vzniku rekurentního iktu v porovnání s podáním clopidogrelu. Podobné závěry vynesla i nedávno publikovaná metaanalýza antiagregačních terapeutických režimů, která zahrnovala srovnání pěti terapeutických strategií založené na datech z 24 studií, jež sledovaly celkem 42 688 pacientů.

Bez komparativních studií s přímými důkazy se neobejdeme

„Pokud by tyto nepřímé důkazy byly zcela kreditabilní, bylo by jistě zbytečné provádět porovnávací studii PRoFESS, jíž se účastnilo více než 20 000 pacientů. Nicméně znovu se přesvědčivě ukázalo, že logika tak spolehlivá v exaktní matematické vědě, není příliš mocná v často nelogickém světě klinických studií,“ uvedl v editorialu v NEJM David M. Kent z úseku interní medicíny v Tufts-New England Medical Center v americkém Bostonu. Studie PRoFESS totiž podle něj nejen neprokázala převahu terapeutické kombinace nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové a dipyridamolu nad podáním clopidogrelu v prevenci sekundárního iktu, ale investigátoři si ani nebyli jisti, zda nízké dávky kyseliny acetylsalicylové spolu s protrahovaným dipyridamolem nevykazují dokonce nižší efektivitu než clopidogrel. Analýzou bylo zjištěno, že ve skupině medikované kombinací nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové s protrahovaným dipyridamolem mj. došlo ke vzniku rekurentního iktu u 777 pacientů (7,6 %), přičemž ve skupině osob užívajících clopidogrel došlo ke sledované události rovněž u 777 pacientů (7,7 %), (hazard ratio, 1,07; 95% CI, 0,97 až 1,18).

„Interpretace výsledků studie PRoFESS není snadná a je třeba vzít v úvahu, že studie byla designována podle (zřejmě mylného) předpokladu, že nízké dávky kyseliny acetylsalicylové s protrahovaným dipyridamolem skýtají vyšší benefit než clopidogrel. A nelze ani vyloučit, zda není nakonec lepší než obě strategické varianty podání samotné kyseliny acetylsalicylové,“ připomněl spoluautor editorialu David E. Thaler, ředitel Tufts Comprehensive Stroke Center při Tufts-New England Medical Center v Bostonu.

Další alternativy lze formálně zkoumat provedením metaanalýzy, jež by pracovala s daty studie PRoFESS i předchozích tří velkých studií. Souhrn přímých a nepřímých důkazů by pak řadil kombinaci nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové s protrahovaným dipyridamolem jen v minimální míře (nijak signifikantně) před clopidogrel, jenž by se opět preferenčně jen v malé míře umístil před aspirinem.

Nejen dle terapeutického účinku je třeba porovnávat

„Z těchto inkonzistentních výsledků lze také dojít k závěru, že komparace efektivity by neměla být jediným, nebo snad dokonce i určujícím momentem rozhodnutí o antiagregační terapii pacientů po iktu. Nízké dávky kyseliny acetylsalicylové s protrahovaným dipyridamolem jsou totiž u některých pacientů obtížně tolerovatelné vzhledem k frekventní přítomnosti nežádoucích účinků, jako jsou bolest hlavy a hemorrhagie,“ poznamenali autoři. Zanedbatelná podle nich není ani otázka ceny samotných léků, kdy dávky kyseliny acetylsalicylové znamenají pro management ve zdravotnictví jen haléřové náklady na den, zatímco na léčbu dipyridamolem a clopidogrelem je třeba vynaložit více než 100násobně vyšší finanční prostředky.

„Navzdory komplexnosti diskuse kolem studie PRoFESS je třeba upozornit na skutečnost, že do komparační analýzy nebyly zahrnuty experimentální výsledky testování telmisartanu, blokátoru AT₁ receptoru pro angiotensin II, jenž může pomoci předcházet vzniku mozkového iktu i nezávisle na svém antihypertenzivním efektu,“ uvedli autoři.

V éře komparace efektivity léků by randomizované studie často neměly být hodnoceny izolovaně, ale měly by být spíše posuzovány v kontextu s mnohdy komplikovanými množinami dat a relevantních důkazů. Redukce těchto obrovských množství dat v komprimované terapeutické doporučení není vždy jednoduchá a přímá, a to vzhledem k existenci inkonzistentních a inkoherentních separátních výsledků různých studií.

Zdroj: