Čím zaplatí pacient za pozdní léčbu hypertenze?
Arteriální hypertenze je spolu s hypercholesterolémií, diabetem a kouřením nejzásadnějším rizikovým faktorem kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Ukazuje se, že není čas ztrácet čas pouhým sledováním pacienta a je třeba terapeuticky jednat co nejdříve – už vysoký normální krevní tlak totiž může navodit orgánové poškození. Jedním z často opomíjených orgánů, které dokáže hypertenze významně poškodit, je mozek. Hypertenze jej ohrožuje nejen zvýšeným rizikem cévních mozkových příhod, ale i akcelerovaným rozvojem demence včetně Alzheimerovy choroby.
O tom, proč je hypertenzi třeba diagnostikovat a léčit co nejdříve a jak monitorovat hypertenzí mediované orgánové poškození (HMOD), přednášeli a diskutovali odborníci na sympoziu společnosti Servier v rámci květnového XXX. výročního sjezdu České kardiologické společnosti v Brně.
Čím menší expozice hypertenzi, tím menší riziko
Předseda České kardiologické společnosti a přednosta II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., upozornil na neblahé trendy v KV morbiditě a mortalitě viditelné v posledních několika letech. „Dá se říct, že mejdan skončil. Pokles nemocnosti a úmrtnosti na choroby srdce a cév, který jsme pozorovali v uplynulých třiceti letech, se začíná obracet, kardiologických pacientů naopak přibývá. Pandemie covidu‑19 k této změně zásadně přispěla, a to vícero způsoby,“ uvedl prof. Linhart a doplnil, že podle dat Českého statistického úřadu zemřelo v České republice v roce 2020, tedy v prvním roce pandemie, o zhruba 17 000 osob více, což znamená nadúmrtí o 15 procent. Z toho ale za zhruba třemi tisíci případů stojí KV onemocnění u pacientů, kteří covid neměli. Během pandemie sice ubylo infarktů myokardu, ale to především proto, že pacienti nedorazili do nemocnice k akutnímu ošetření (a budou tak ve velké většině potřebovat lékařskou péči později, až se u nich rozvinou komplikace neléčeného infarktu myokardu).
Podle prof. Linharta bude další zátěž představovat péče o pacienty po prodělaném covidu‑19 – těch bylo v České republice zatím celkem přibližně čtyři miliony. Na základě zahraničních dat se zdá, že část z nich se bude potýkat s KV chorobami v důsledku covidu. Studie u 150 000 amerických vojenských veteránů, kteří prodělali covid‑19 (Xie et al., Nature Medicine 2022), ukazuje, že v této skupině vzrostl výskyt KV a cerebrovaskulárních chorob. Kontrolní skupina zahrnovala téměř šest milionů osob, jedná se tedy o robustní data, která je třeba brát vážně. „Největší relativní riziko kardiovaskulárních onemocnění měli sice ti pacienti, kteří měli nejtěžší průběh onemocnění, tedy spojený s hospitalizací a intenzivní péčí, ale i u těch ostatních bylo riziko zvýšené. Problém je v tom, že osob po méně závažném covidu je hodně, do epidemiologie se tedy jejich morbidita propíše naprosto zásadně,“ konstatoval prof. Linhart. Další „časovanou bombu“, která je dědictvím covidové pandemie, představuje zanedbaná KV prevence. Podle prof. Linharta je ale ještě horší to, že se zatím nepodařilo promeškaná vyšetření dohnat (Gmuser et al., Am J Prev Cardiol 2021). Existují i data o tom, že během pandemie vzrostly ve sledovaných kohortách průměrné hodnoty krevního tlaku. Je známo, že hypertenze je rizikový faktor infarktů myokardu a cévních mozkových příhod. Jak připomněl prof. Linhart, již studie INTERHEART názorně dokumentuje interakci jednotlivých rizikových faktorů, které jsou pro KV choroby nejzásadnější – hypercholesterolémie, arteriální hypertenze, diabetu a kouření. „To, co nemáme vůbec pod kontrolou, jsou psychosociální vlivy včetně zchudnutí populace v důsledku pandemie. Nastupující socioekonomická krize povede k násobení počtu pacientů,“ varoval prof. Linhart. Zajímavá data přinesla jedna z novějších studií z oblasti severní Kalifornie (Flint et al., NEJM 2019). Studie se sice primárně zabývala hledáním odpovědi na aktuální zaoceánskou diskusi o tom, zda je potřeba postavit hranici hypertenze na hodnotách 130/80, nebo 140/90 mm Hg, ale řešila i to, zda zvýšení krevního tlaku s sebou nese KV riziko. „Ukázalo se, že když se začínáme ocitat se systolickým krevním tlakem na hodnotách nad 130 mm Hg, tak riziko narůstá. Kompozitní cílový ukazatel infarktů myokardu a ischemických a hemoragických iktů byl významně zvýšen, ať byla za hypertenzi brána jakákoli hodnota. Riziko bylo srovnatelné,“ uvedl prof. Linhart. Doplnil, že navíc není čas ztrácet čas, protože mladší osoby mají relativní KV riziko výrazně vyšší než starší jedinci, u nichž se na riziku více podílejí i další rizikové faktory než jen hypertenze.
Velmi záleží nikoli na výši krevního tlaku teď a tady, ale na průměrné tlakové zátěži v průběhu celého života. V Česku je častá koincidence dvou rizikových faktorů, hypertenze a dyslipidémie. Jejich léčbou nerušené dlouhodobé působení dramaticky ovlivňuje prognózu nemocných. To potvrdila například velká studie UK Biobank (Ference et al., JAMA 2019), která mezi lety 2006 až 2010 zařadila téměř 440 000 účastníků, u nichž během sledovaného období (do roku 2018) došlo k 25 000 KV příhodám. Osoby byly stratifikovány na základě 100 exomových variant spojených s koncentrací LDL‑C a 61 exomových variant spojených s výší krevního tlaku do čtyř základních skupin. V první byli jedinci, kteří vyhráli genetický „jackpot“, tedy měli celoživotně nižší krevní tlak i hodnoty LDL cholesterolu. V druhé a třetí skupině byli lidé, kteří měli geneticky zvýšený vždy jen jeden rizikový faktor, a v poslední skupině se nacházeli jedinci s nejhorší konstelací, tedy geneticky zvýšeným krevním tlakem i LDL cholesterolem. Rozdíl hodnot mezi těmi, kteří akumulovali pozitivní exomové varianty, a těmi, kteří akumulovali ty negativní, nebyl dramatický, nicméně tyto zdánlivě malé rozdíly se dramaticky projevily v ovlivnění celkového KV rizika – jednoduše proto, že měly šanci působit dlouhodobě. Přesněji řečeno, ti, kteří měli celoživotně nižší krevní tlak i cholesterol, měli o 39 procent nižší KV riziko než ti, kteří měli oba rizikové faktory zvýšené. Při pohledu na asociaci mezi přepočtenými rozdíly LDL cholesterolu na 1 mmol/l a systolického krevního tlaku na 10 mm Hg ve srovnání s referenční skupinou byl pokles relativního rizika až osmdesátiprocentní. Z této velké a dobře provedené genetické studie lze jasně odvodit, že časná intervence sledovaných rizikových faktorů přináší zdravotní benefity.
„Pokud máme před sebou pacienta a myslíme si, že nám stačí ho nějakou dobu jenom sledovat a neléčit, měli bychom si uvědomit, že je dostatek evidence pro to, že časná léčebná intervence dokáže zásadním způsobem změnit křivku stárnutí cév. Pokud pacient během života kumuluje rizikové faktory, pohybuje se na křivce EVA neboli Early Vascular Aging, tedy předčasného stárnutí cév. Je ale lepší putovat po optimální křivce. Toho lze docílit jedině časnější léčebnou intervencí,“ pokračoval prof. Linhart. Oporu tomuto postupu poskytla už studie ADVANCE zahrnující pacienty s diabetem léčené perindoprilem a indapamidem nebo placebem. Na konci studie byl u aktivně léčených prokázán pokles celkové mortality a benefit přetrvával ještě dalších šest let po ukončení studie. Jinak řečeno, to, co se léčbou získalo na začátku, se propsalo do pozdějšího benefitu. Ve studii HOPE užívala většina pacientů na konci sledování ramipril, tudíž se čekalo, že nemocní, kteří byli na začátku na placebu, se benefitem přiblíží těm, kteří byli už od začátku na aktivní terapii. Nic takového se ale nestalo, naopak, rozdíl mezi skupinami se zásadním způsobem ještě navýšil. Ve studii ASCOT bylo zase důležité, že pacienti užívali metabolicky neutrální kombinační terapii amlodipinem s perindoprilem. Na konci studie většina pacientů s touto terapií pokračovala a v průběhu dalšího sledování jim bylo přidáno 10 mg atorvastatinu. Přidání statinu snížilo výskyt infarktu myokardu skoro o polovinu a dokázalo přispět k redukci KV mortality.
„Lze shrnout, že pro časnou kombinační terapii hypertenze je důležité používat metabolicky neutrální léky. Studie jednoznačně ukazují, že pokud jsou pacienti ze začátku léčeni aktivní terapií, tak se profit z této léčby přenáší dál – nikdy se nestalo, že by přínos léčby na konci studie s vysazením léčby zmizel. Naopak, placeboví pacienti v benefitu nedohnali aktivně léčené pacienty. Tyto studie také potvrzují, že z časné léčby profitují i mladší nemocní. Není tedy třeba léčit jen starší a rizikovější pacienty,“ uzavřel prof. Linhart.
HMOD v denní praxi kardiologa
„Naše snahy by se měly napřít k tomu, abychom dokázali zabránit orgánovému a cévnímu poškození v důsledku hypertenze. Do vysokého rizika naše pacienty posouvají jednak rizikové faktory a komorbidity a jednak právě tato orgánová poškození,“ uvedla svou přednášku o HMOD (hypertenzí mediovaném orgánovém poškození) MUDr. Eva Kociánová z I. interní kliniky LF UP a FN v Olomouci (viz tabulku). HMOD přesně definují doporučení ESC/ESH pro léčbu hypertenze (Eur Heart J 2018). Lze shrnout, že tam patří zvýšená arteriální tuhost (pulsní tlak > 60 mm Hg, karotido‑femorální rychlost pulsové vlny > 10 m/s), hypertrofie levé komory srdeční, renální poškození (eGFR < 59 ml/min/1,73 m2, albuminurie > 30 mg/24 h nebo ACR z ranního vzorku moči > 3,4 mg/mmol), známky ischemické choroby dolních končetin (ABI < 0,9) nebo pokročilá retinopatie (krvácení, exsudáty, edém papily).
Nástrojů, jak tyto orgánové změny hledat a měřit, je spousta, ale ne všechny mají stejnou výtěžnost. V zásadě žádná z metod není ideální, proto je podle MUDr. Kociánové nejvhodnější používat více metod současně, aby se zabránilo přehlédnutí počínajícího HMOD. „Z dostupných metod se vyprofiloval optimální screening orgánových poškození, který je povinný pro každého pacienta s hypertenzí,“ zdůraznila. Patří sem vyšetření sérové koncentrace kreatininu, hodnocení glomerulární filtrace (která se mění velice pomalu a měl by být sledován její meziroční pokles, protože snížení glomerulární filtrace během dvou let je spojeno s vyšším rizikem KV příhod). Dále je doporučeno sledovat poměr albuminu s kreatininem (ACR), neboť odráží rychlé změny v kompenzaci krevního tlaku (v týdnech až měsících) – jde o takový „glykovaný hemoglobin u hypertenze“. Vyšetření ACR v moči je velmi těsně propojeno s prognózou. „Prediktivní síla proteinurie je veliká. Například pokud se podíváme na úmrtí ze všech příčin, nejhůře jsou na tom pacienti s proteinurií ve srovnání s těmi, kteří proteinurii nemají,“ podotkla MUDr. Kociánová. Pro sledování hypertrofie levé komory (LK) lze využít EKG – tato metoda ale nemusí odhalit všechny změny, zcela suverénní je echokardiografie. Hypertrofie LK je velmi těsně spojena s prognózou a s mortalitou, předchází vzniku srdečního selhání se sníženou i zachovanou ejekční frakcí a fibrilace síní. MUDr. Kociánová připomněla, že masa LK větší než 51 g/m výšky pacienta predikuje rozvoj srdečního selhání. Ještě časnější známkou rozvoje srdečního selhání je diastolická dysfunkce a velikost levé síně (pokud je indexovaná vyšší než 34 ml/m2, mají pacienti signifikantně vyšší riziko mortality). „Na hodnocení těchto parametrů by měla stát každá dobrá kardiologická praxe. Máme ale k dispozici ještě časnější parametry, především globální longitudinální strain. K jeho snížení dochází ještě mnohem dříve, než dojde k hypertrofii levé komory, a možná to bude budoucnost detekce HMOD,“ předznamenala MUDr. Kociánová.
Dále připomněla, že u hypertenze, stejně jako u dyslipidémie, je KV riziko lineární a zcela určitě nezačíná u hodnoty krevního tlaku 140/90 mm Hg, považované za hypertenzi. HMOD také není radno hledat jen u starších pacientů a osob s těžkou hypertenzí. Studie měřící HMOD mezi 8 000 pacienty (Vasan et al., Hypertension 2022) ukázala, že pacienti mohou mít orgánové poškození už na úrovni vysokého normálního krevního tlaku. Záleží totiž i na délce trvání onemocnění, tedy na délce elevace krevního tlaku. U osob s hypertenzí vzniklou před 45. rokem věku se riziko kumuluje, častěji u nich dochází k manifestaci KV onemocnění a mortalita je 2,5× vyšší ve srovnání s kontrolní stejně starou zdravou populací, jak ukázalo desetileté sledování více než 20 000 de novo hypertoniků různého věku a více než 71 000 kontrol (Wong et al., J Am Coll Cardiol 2020).
Dobrou zprávou je, že HMOD je dynamický proces, který může být do určité míry reverzibilní. Otázkou zůstává, kdy je možné progresi ještě zvrátit. „To nevíme. Víme jen to, že čím pokročilejší HMOD je, tím menší je šance na jeho reverzibilitu. Protože neznáme takzvaný bod, z něhož není návratu, je důležité léčit intenzivně co nejdříve a opakovaně detekovat orgánové poškození, protože jde o jediný nástroj odhadu prognózy pacienta. Screening by měl být určitě proveden u všech hypertoniků na začátku léčby a u těch pozitivních pak znovu minimálně jednou za rok. U pacientů bez známek HMOD je doporučeno opakovat screening aspoň jednou za dva roky. Časný screening HMOD totiž vede k efektivnějším léčebným strategiím a redukci kardiovaskulárního rizika. Dnes již máme rozsáhlou evidenci o tom, že každých 5 mm Hg zvýšeného TK nad hranici 140/90 mm Hg hraje signifikantní roli pro kardiovaskulární prognózu jedince. Obecně můžeme říci, že pro snížení kardiovaskulární morbidity a mortality je nezbytné začít léčit mladší pacienty, kteří kumulují větší rizika spojená s HMOD. Odkládání zahájení léčby mladých pacientů zvyšuje riziko jejich úmrtí,“ shrnula MUDr. Kociánová.
Dopady nekontrolované hypertenze na mozek
Relativně přehlíženým orgánovým poškozením v důsledku hypertenze je poškození mozku. Mozek je energeticky vysoce náročný orgán – byť tvoří jen asi dvě procenta tělesné hmotnosti, spotřebuje 20 procent bazální spotřeby kyslíku v těle, 25 procent glukózy a 15 procent srdečního výdeje. Bohužel také platí, že mozek se velmi špatně regeneruje – při jakémkoli poškození neuronů v postnatálním období existuje jen velmi hypotetická šance na růst nových nervových buněk. „Mozek je zkrátka nenahraditelný a je zapotřebí ho chránit už časně,“ zdůraznil doc. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole v Praze a připomněl, že mozek má vlastní mechanismus autoregulace mozkové perfuze. Existuje přitom poměrně široké rozmezí, kdy mozek udržuje stejnou perfuzi pomocí regulace průsvitu malých arteriol a částečně i mozkových arterií. V rozmezí středního arteriálního tlaku (MAP) 50–160 mm Hg je krevní tlak v mozku konstantní. Pokud je MAP mimo tyto hodnoty, reaguje CBF (průtok krve mozkem) na změny pasivně. MAP < 50 mm Hg způsobuje hypoperfuze, ischemickou nekrózu a apoptózu, MAP > 160 mm Hg vede k tomu, že průtok v mozkových tepnách rapidně stoupá, dochází k poruše hematoencefalické (HE) bariéry, rozvoji mozkového edému, případně ke krvácení. „Zajímavé ale je, co se v mozku děje chronicky, při dlouhotrvajícím zvýšeném krevním tlaku – zvýšené napětí stěny mozkové cévy vyvolá řadu kompenzačních mechanismů, které máme relativně dobře popsány. Céva je schopná tlaku odolávat díky větší tuhosti, ve finále mechanicky, a větší konzistencí jednotlivých vrstev cévní stěny hematoencefalické bariéry. Bohužel má ale nějaké kompenzatorní maximum,“ vysvětlil doc. Tomek. Autoregulační mechanismy mozku hypertonika jsou v zásadě postupně vyčerpávány a u pacienta, který má hypertenzi delší dobu, se cévy přestanou správně dilatovat a zužovat a dochází k přímému přenosu tlaku na HE bariéru. Vrstvy její stěny degenerují, začínají se objevovat neuronální léze na podkladě přítomnosti nežádoucích působků. To vyvolává neinfekční zánět, mikrokrvácení a další patologické procesy. Tyto změny lze nalézt na magnetické rezonanci mozku pacienta s hypertenzí.
Co vše tedy hypertenze mozku způsobuje? Chronické změny (leukoaraióza, mikrokrvácení), akutní dekompenzace (hypertenzní encefalopatie, lakunární ischemická cévní mozková příhoda, intracerebrální hemoragie), celkový nárůst jiné etiologie iktů (ateroskleróza extrakraniálních tepen, kardioembolizace). Důsledkem je deficit funkce ve všech doménách – kognitivní, motorické, senzitivní a senzorické. Klinické studie ukazují, že hypertenze je zásadním rizikem pro kognici pacientů. Např. studie provedená u téměř 200 000 pacientů starších 60 let a sledovaných déle než 15 let (Littlejohns et al., Alzheimer’s Dement 2022) ukázala, že přítomnost hypertenze znamenala asi 20% riziko, že se u pacienta vyvine demence. Data ze studie CARDIA (Suvila et al., Hypertension 2021) od téměř 3 000 pacientů průměrného věku 55 let, u nichž proběhla adjustace na věk, pohlaví, rasu, vzdělání, diabetes, BMI, kouření, alkohol, sedavý způsob života, antihypertenziva a systolický krevní tlak a u nichž byla provedena série kognitivních testů, odhalila, že čím déle u nich trvala hypertenze, tím vyšší měli riziko špatného skóre v kognitivních testech (pacienti byli rozděleni do skupin 35–45 let, 45–55 let). Jiná práce, analýza dat UK Biobank (Shang et al., Hypertension 2021), ukázala, že hypertenze v mladém věku zvyšuje riziko demence ve stáří (pacienti byli posuzováni ve věkových kategoriích od 35 do 65 let v intervalech po deseti letech). Docent Tomek doplnil, že důležitá je také trajektorie krevního tlaku během dospělosti. „V zásadě jako nejvíce rizikový pro změnu bílé hmoty na magnetické rezonanci se ukázal relativně mírný vzestup krevního tlaku už po 25. roce života, který se dále zvyšoval,“ uvedl. Ale riziková byla samozřejmě také skupina, která měla vysoký krevní tlak už od začátku a tento tlak v průběhu života ještě dál stoupal. Bez rizika nezůstaly ani osoby, které sice měly kolem třicítky normotenzi, ale později u nich začne krevní tlak růst (Hu et al., JAMA Network Open 2022).
Zajímavým konceptem kognitivní neurologie je tzv. kognitivní rizikové skóre, tedy souhrn možných rizikových polymorfismů včetně těch nejznámějších, které predikuje individuální genetické riziko a vychází z velkých kohortových dat. Ukazuje se, že hypertonik s nepříznivým genetickým vybavením a nedostatečnou léčbou hypertenze má významně vyšší riziko kognitivního postižení. Současně se ale ukazuje, že hypertenze dokáže být silnější determinantou než genetická výbava (Littlejohns et al., Alzheimer’s Dement 2022). „Víme i to, že hypertenze souvisí nejen s vaskulární demencí, ale akceleruje i rozvoj Alzheimerovy choroby – urychluje její rozvoj do finální fáze. Zjednodušeně řečeno, nositel genetického rizika demence, který má navíc hypertenzi a případně další rizikové faktory demence, bude o roky dříve fatálně postižen demencí než jedinec, který se adekvátně léčí,“ shrnul doc. Tomek. To platí i pro další degenerativní neurologické choroby, jako je např. demence s Lewiho tělísky nebo Parkinsonova choroba s kognitivním deficitem.
Dá se tento neblahý vývoj zastavit? Zdá se, že ano. Metaanalýza zkoumající vliv antihypertenzní léčby na kognitivní deficit (Hughes et al., JAMA 2020), která zahrnula 14 randomizovaných kontrolovaných studií a celkem 96 000 pacientů s délkou sledování 49 měsíců, zjistila, že jednoznačně a statisticky významně platilo, že u pacientů, u nichž se hypertenze léčila, byla nižší frekvence kognitivního deficitu. Studie SPRINT (JAMA 2019) hledala odpověď na otázku, zda je lepší léčit hypertenzi standardně, nebo intenzivně. Skoro 500 pacientů bylo sledováno 3,5 roku po randomizaci buď k intenzivní léčbě (cíl systolického krevního tlaku pod 120 mm Hg), nebo standardní léčbě (cíl pod 140 mm Hg). „Intenzivní větev dopadla z pohledu kognice lépe. Je tedy mýtus, že příliš nízký tlak vede k hypoxii mozku – tato studie jej přesvědčivě vyvrátila,“ shrnul doc. Tomek, ale připustil, že nízkým krevním tlakem navozeným léčbou hypertenze mohou být určité skupiny pacientů ohroženy – jedná se pacienty s dlouhodobou těžkou hypertenzí, u nichž už došlo k přestavbě HE bariéry a mozkového krevního řečiště. „Je proto důležité být léčen časně, tedy v době, kdy nízký tlak ještě nemůže pacienta poškodit,“ apeloval na závěr doc. Tomek. čil