Čím nižší koncentrace LDL cholesterolu, tím lépe, potvrdily studie s PCSK9 inhibitorem

Studie FOURIER a GLAGOV zaměřené na účinnost a bezpečnost inhibitorů PCSK9 prezentované na srpnovém kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Barceloně potvrdily bezpečnost snižování koncentrace LDL cholesterolu (LDL‑C). A to i pod v současnosti doporučované hodnoty až na koncentraci 0,2 mmol/l. Základem nicméně zůstává dosažení alespoň dnes doporučovaných koncentrací LDL‑C u všech rizikových pacientů, což se zatím nedaří.

Navzdory všem dosavadním pokrokům zůstávají kardiovaskulární onemocnění hlavní příčinou mortality na celém světě a počítá se s tím, že si v příštích patnácti letech vyžádají dalších 22 milionů životů. Jedním z dobře známých a důkladně prozkoumaných rizikových faktorů je LDL‑C (low‑density lipoprotein cholesterol). Právě léčba dyslipidémií, jednoho z nejdůležitějších rizikových faktorů aterosklerózy, představuje zásadní možnost snížení kardiovaskulárního rizika v populaci, takže se snížení sérové koncentrace LDL cholesterolu stalo primárním léčebným cílem.

Dosavadní studie přinesly data potřebná pro stanovení doporučených cílových hodnot LDL cholesterolu. Ty se postupně snižovaly až na současnou úroveň, ale ani dnes není jejich dosažení zdaleka optimální. Výsledky opakovaných průzkumů jasně ukazují, že dosahování cílových hodnot se u velmi rizikových a rizikových osob pohybuje na úrovni maximálně 50 procent. Proto je důležité, že vývoj zaměřený na hledání způsobů, jak snížit koncentrace LDL cholesterolu nad rámec dosažitelný současnými možnostmi, nadále pokračuje.

Společnost Amgen prezentovala na barcelonském kongresu nová data z klinických studií zaměřených na užívání inhibitoru PCSK9 evolocumabu, která zahrnují i další analýzy účinnosti a bezpečnosti a kardiovaskulárních výsledků studií FOURIER a studie GLAGOV.

Mezníky v léčbě aterosklerózy

Počátky bádání o vztahu mezi cholesterolem a aterosklerózou sahají až do roku 1908, o 40 let později byl zveřejněn poznatek, že snížení příjmu cholesterolu a saturovaných tuků je spojeno s nižším výskytem aterosklerotických a kardiovaskulárních onemocnění. Tehdy těmto závěrům mnoho renomovaných expertů příliš nevěřilo a až v roce 1961 byl cholesterol oficiálně identifikován jako kardiovaskulární rizikový faktor. První statiny pak byly schváleny v roce 1987, kdy se léčba vysokého cholesterolu stala standardem péče. Přelomovým se stal rok 2003, kdy došlo k objevu proteinu označovaného jako proprotein konvertáza subtilisin/ kexin 9 – PCSK9, který významně ovlivňuje sérové koncentrace LDL cholesterolu. Přelomovým se stal rok 2003, kdy došlo k objevu proteinu označovaného jako proprotein konvertáza subtilisin/ kexin 9 – PCSK9, který významně ovlivňuje sérové koncentrace LDL cholesterolu – blokuje normální průběh recyklace LDL receptoru a jeho zpětné vystavení na plazmatické membráně. Již po velmi krátké době výzkum vyústil v přípravu specifických monoklonálních protilátek inhibujících PCSK9. Jedním z inhibitorů PCSK9 je evolocumab, jehož bezpečnost a účinnost je testována v rozsáhlém výzkumném programu PROFICIO. Tato nová terapeutická možnost představuje naději pro obtížně léčitelné nemocné s familiární hypercholesterolémií nebo s intolerancí statinů, a jak se ukazuje, již brzy i pro další pacienty s velmi vysokým a vysokým kardiovaskulárním rizikem, u nichž se nedaří dosáhnout cílových hodnot LDL cholesterolu běžnými postupy (viz tabulku 1).

Studie posouvající hranice

Profesor Stephen J. Nicholls, South Australian Health & Medical Research Institute, Adelaide, Austrálie, připomněl závěry studie GLAGOV, která se zaměřila na změny plaku ve věnčitých tepnách při podávání evolocumabu v porovnání s placebem. Změny byly hodnoceny intravaskulárním ultrazvukem. Tohoto klinického hodnocení se účastnilo 968 pacientů, kteří podstoupili koronární angiografii, byli standardně léčeni statiny a měli hodnoty LDL‑C ≥ 2,07 mmol/l nebo 1,55–2,07 mmol/l s jedním hlavním nebo třemi vedlejšími rizikovými faktory.

„Jak víme, výsledky studie potvrdily její primární cílový ukazatel, tedy zmenšení plaku, a to u dvou třetin pacientů léčených evolocumabem. Zatímco na začátku studie byla průměrná hodnota LDL cholesterolu 2,4 mmol/l, po 78 týdnech u nemocných léčených inhibitorem PCSK9 klesla na 0,75 mmol/l (o 68 procent), zatímco u pacientů na placebu zůstala nezměněna,“ zdůraznil prof. Nicholls. Účinnost terapie inhibitory PCSK9 demonstroval i na porovnání regrese plaku u pacientů léčených pouze statiny a skupiny nemocných, kteří se statiny užívali evolocumab. Zatímco v případě monoterapie došlo u 47,3 procenta pacientů k regresi a 52,7 procenta k progresi plaku, ve skupině s přidaným inhibitorem PCSK9 byla regrese plaku zaznamenána u celých 64,3 procenta a progrese u 35,7 procenta nemocných. Jako jeden z přesvědčujících výsledků studie se ukázala pokračující redukce plaku i v situaci, kdy koncentrace LDL cholesterolu klesla pod v současnosti akceptované cílové hodnoty.

Očekávaný FOURIER

Stejně povzbudivé výsledky přinesla i dlouho očekávaná studie FOURIER, jejíž data prezentoval prof. Peter Sever, National Heart and Lung Institute, Imperial College, London. „LDL cholesterol je již dobře zavedeným rizikovým faktorem pro aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění. Stále ale diskutujeme o tom, nakolik bychom měli nebo mohli tento rizikový faktor bezpečně dále snižovat. Cílem analýzy studie FOURIER bylo prozkoumat vztah mezi progresivně nižšími koncentracemi LDL cholesterolu a klinickou účinností a bezpečností evolocumabu. Sekundární analýza studie FOURIER pak opakovaně potvrdila vztah mezi LDL cholesterolem a kardiovaskulárními výsledky bez obav o bezpečnost, a to i při hodnotách nižších než 0,2 mmol/l za průměrné období 2,2 roku. Lze tedy říci, že čím nižší, tím lepší,“ uvedl prof. Sever.

Této analýzy se zúčastnilo 25 982 pacientů, z čehož jich 13 013 bylo léčeno evolocumabem (140 mg každé dva týdny nebo 420 mg jednou měsíčně) a 12 969 dostávalo placebo. Pacienti začlenění do randomizované studie FOURIER, jíž se od února 2013 do června 2015 zúčastnilo 27 564 probandů, byli nemocní se stabilizovaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, kteří byli léčeni statiny, k nimž bylo přidáno buď placebo, nebo evolocumab.

Cílem analýzy bylo specifikovat vztah mezi dosaženou koncentrací LDL cholesterolu během čtyř týdnů a kardiovaskulárními výsledky včetně souvislosti s deseti předem určenými bezpečnostními událostmi po dobu 2,2 roku (medián). Kognitivní schopnosti byly měřeny pomocí CANTAB a každodenního testování kognice nemocných. Primární cílový ukazatel studie byl složen ze závažných kardiovaskulárních příhod: kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, koronární revaskularizace nebo nestabilní anginy pectoris. Klíčový sekundární cílový ukazatel sestával z kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Součástí byla i analýza 504 pacientů s dosaženou koncentrací LDL‑C nižší než 0,2 mmol/l v průběhu čtyř týdnů. Medián koncentrace LDL‑C těchto pacientů byl 0,18 mmol/l (0,13–0,23) a analýza potvrdila významně vyšší riziko primárních a sekundárních cílových ukazatelů u pacientů s LDL ≥ 2,6 mmol/l (11,9 % a 7,8 %) než u nemocných s koncentrací LDL pod 0,26 mmol/l (7,3 % a 4,4 %) (HR = 0,69; 95% CI 0,49–0,97; p = 0,03). Tým také zjistil, že ani počet vážných nežádoucích účinků, ani všech nežádoucích účinků se v těchto skupinách zásadně nelišil (viz tabulku 2).

Mezi 1 154 pacienty, kteří se podrobili oficiálním kognitivním testům před nebo během prvního dne léčby (část studie EBBINGHAUS), nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na paměť ani na jiné výkonové funkce. Zjištěná data naopak spíše ukazují zlepšení těchto funkcí u skupiny pacientů s nižší koncentrací LDL cholesterolu.

„Poznatky ze studie ukázaly vysoce signifikantní vztah mezi nízkou koncentrací LDL cholesterolu a nižším rizikem primárních i sekundárních ukazatelů účinnosti. Naopak nebyla zaznamenána žádná významná spojitost mezi dosaženou koncentrací LDL cholesterolu a bezpečnostními výsledky, a to jak u všech závažných nežádoucích účinků, tak u všech devíti dalších předem určených bezpečnostních událostí,“ zdůraznil prof. Sever.

Současné priority

Počáteční výsledky studie ukázaly, že evolocumab snižuje hodnoty LDL‑C na medián 0,8 mmol/l a významně tím redukuje riziko kardiovaskulárních příhod. Nová analýza pak zkoumala koncové body účinnosti a bezpečnosti podle stupně snížení LDL‑C v jednom měsíci.

Podle jejích závěrů je velmi agresivní snížení koncentrace LDL cholesterolu na velmi nízké hodnoty spojeno s postupně méně kardiovaskulárními příhodami a zdá se, že nepředstavuje žádné bezpečnostní obavy u pacientů se stabilním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním. Prezentovaná zjištění jsou jedinečná v tom, že představují první analýzu velké skupiny pacientů pro dosažení tak nízké koncentrace LDL‑C, konkrétně méně než třetinu nejběžnějšího terapeutického cíle, nižší než 1,8 mmol/l u pacientů s nejvyšším rizikem.

Prezentovaná data tedy výrazně podporují další snižování koncentrace LDL cholesterolu u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, a to značně pod hodnoty dnes běžně doporučované. „Koncentrace LDL cholesterolu může být nyní redukována na bezprecedentně nízkou míru pomocí statinů a inhibitorů PCSK9. Výsledky studií naznačují, že naším cílem by mělo být dosažení mnohem nižší koncentrace LDL cholesterolu, než stanovují současná doporučení pro pacienty s aterosklerotickými kardiovaskulárními chorobami,“ uzavřel prof. Sever.

Ačkoli bude důležité dlouhodobé sledování, dosavadní důkazy ze studií intenzivního snižování lipidů podporují snížení koncentrace LDL‑C u vysoce rizikových pacientů na hodnoty pod úrovněmi, které jsou v současné době doporučovány v pokynech pro cholesterol. Jak se však přítomní shodli, nejprve je podstatné, aby bylo u všech pacientů dosaženo alespoň současně doporučovaných hodnot LDL‑C, což se zatím nedaří. Například průměrná hodnota LDL cholesterolu pacientů po cévní mozkové příhodě je vyšší než 3,1 mmol/l a 40 procent nemocných neužívá žádnou lipidovou terapii. „Kdybychom mohli rozhodnout, chtěli bychom primárně, aby všichni tito pacienti byli léčeni a dosáhli dnes doporučené hodnoty 1,8 mmol/l. Až potom můžeme začít přemýšlet o dalším snižování na diskutovaných 0,2 mmol/l,“ shodli se přítomní.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Co je evolocumab

Evolocumab je jednou z prvních dostupných humánních monoklonálních protilátek proti PCSK9. V důsledku blokády PCSK9 se zvyšuje počet recirkulujících LDL receptorů na povrchu hepatocytu, což vede k poklesu hodnot LDL cholesterolu a dalších aterogenních lipidů v séru o 50–70 procent nad rámec dosažitelný ostatními dostupnými způsoby léčby. Evolocumab je plně humánní monoklonální imunoglobulin G2 produkovaný buňkami ovarií čínských křečků pomocí technologie rekombinantní DNA s vysokou afinitou k vazebné doméně LDL receptoru pro proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9. Byl již schválen pro léčbu primární hypercholesterolémie a smíšené dyslipidémie. Podává se ve dvou schématech, buď 140 mg každé dva týdny, nebo 420 mg měsíčně.

Zdroj: MT