Čím níže, tím lépe a bez obav o zachování neurokognitivních funkcí

Do programu XXV. sjezdu České kardiologické společnosti, který se konal začátkem května v Brně, tradičně patří i Společné sympozium České internistické společnosti (ČIS) ČLS JEP, České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT) a České kardiologické společnosti. Sympoziu předsedali doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., předseda ČSAT, a prof. MUDr. Richard Češka, CSc., předseda ČIS, oba z 3. interní kliniky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Kardiology zastupoval doc. MUDr. Tomáš Kovárník, Ph.D., z II. interní kliniky téhož univerzitního pracoviště. Sympozium shrnulo poslední výsledky vývoje monoklonálních protilátek proti PCSK9 (inhibitory proprotein konvertázy subtilsin/kexin typu 9), díky nimž je možné pomoci nemocným, u kterých se nedaří i přes intenzivní terapeutický režim statiny dosáhnout cílových hodnot. Současně odpovědělo na otázku, zda terapie inhibitory PCSK9 nezhoršuje neurokognitivní funkce.

Studie FOURIER – nový milník preventivní kardiologie

Profesor Češka představil studii FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk), která se stala zásadní událostí březnového sjezdu American College of Cardiology ve Washingtonu.

Vstupní kritéria studie

Randomizované, dvojitě zaslepené studie se zúčastnilo 27 564 pacientů ze 49 zemí šesti kontinentů, z toho 2 221 z České republiky. Všichni pacienti prodělali či měli přítomno kardiovaskulární (KV) onemocnění, ať již infarkt myokardu (IM), cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo symptomatologickou periferní aterosklerózu (PAD), a k tomu další rizikový faktor. Do studie vstupovali s koncentrací LDL‑C ≥ 1,8 mmol/l nebo non‑HDL cholesterolu ≥ 2,59 mmol/l, přetrvávající i přes léčbu statiny. Nemocní byli rozděleni do dvou skupin, jedna byla léčena evolocumabem (140 mg každé dva týdny nebo 420 mg měsíčně) a druhá placebem, sledováni byli vždy po třech měsících. Medián sledovaného období zařazených pacientů dosáhl 2,2 roku. Průměrný věk pacientů byl 63 let a pouze jednu čtvrtinu tvořily ženy, což s ohledem na celkovou velikost studie představovalo stále velmi významnou skupinu. Převážná většina pacientů měla ve vstupních kritériích IM (81 procent), dále CMP (19 procent) a PAD (13 procent). K dalším rizikovým faktorům patřila porucha tukového metabolismu, hypertenze, diabetes mellitus (DM) nebo kouření. Vstupní hodnoty LDL‑C spadaly do rozmezí 2,06–2,81 mmol/l, průměrná koncentrace jejich HDL‑C byla 1,13 mmol/l a koncentrace triglyceridů 1,5 mmol/l. Pacienti byli velmi dobře léčeni, 70 procent nemocných užívalo vysoce dávkované statiny (atorvastatin, rosuvastatin), 30 procent střední dávky statinů. Ezetimib užívalo pět procent pacientů. Dále většina pacientů měla antiagregační léčbu, betablokátory, inhibitory ACE a sartany.

Cíle studie

Primárním sledovaným parametrem byl kompozit kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu, ischemické CMP, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo koronární revaskularizace. Sekundárním sledovaným parametrem byl kompozit kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu a CMP. Dále byla sledována bezpečnost léčby.

Výsledky studie

Výsledky studie u LDL‑C byly celkem očekávané. Po 48 týdnech podávání evolocumabu poklesla koncentrace LDL‑C oproti placebu o 59 procent, z průměrné hodnoty 2,4 mmol/l na 0,78 mmol/l. Incidence příhod primárního sledovaného parametru byla ve skupině, která užívala evolocumab, signifikantně nižší než ve skupině, která užívala placebo (14,6 vs. 12,6 procenta, relativní redukce rizika o 15 procent). Podobně byl zaznamenán pokles i u sekundárního parametru (9,9 vs. 7,9 procenta, relativní redukce rizika o 20 procent). Nejvíce se snižoval počet IM, ale i další parametry, což si vyžádá ještě další analýzu. „Důležité je, že bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, místo původu měli užitek z léčby evolocumabem všichni nemocní. Studie potvrdila známý předpoklad, že v případě LDL‑C platí, že čím níže, tím lépe, a to platilo i pro placebovou větev,“ upozornil profesor Češka a pokračoval: „Když se podíváme na časový průběh, po prvním roce se primární cíl snížil o 12 procent, ale u pacientů léčených déle už byl pokles 19procentní. U sekundárního cíle bylo dosaženo po prvním roce 16procentního poklesu, po době delší už pokles činil 25 procent. U fatálního či nefatálního IM nebo CMP pokles po 12 měsících činil 19 procent, po 36 měsících už 33 procent, což je významný klinický úspěch.“ Z hlediska bezpečnosti nebyl mezi oběma skupinami rozdíl ve smyslu incidence nežádoucích příhod s výjimkou reakcí v místě vpichu. „Pokud tedy výsledky studie FOURIER shrneme, můžeme říci, že léčba evolocumabem vedla ke statisticky významnému poklesu jak v případě primárního, tak i sekundárního cíle a účinek se v čase prohluboval. Počet pacientů, které bylo nutné léčit, aby alespoň jeden dosáhl cíle studie (NNT), byl 50. Poklesy výskytu kardiovaskulárních příhod byly stejné jako výsledky metaanalýzy statinových studií. Medián léčby evolocumabem u nemocných s ICHS a léčených statinem dosáhl 2,2 roku a tato léčba vedla ke statisticky významné redukci LDL‑C o 59 procent na hodnotu 0,78 mmol/l, přičemž 42 procent pacientů dosáhlo LDL‑C ≤ 0,65 mmol/l. Léčba byla dobře tolerována a byla bezpečná.

Co chybělo k výraznějšímu výsledku

Profesor Češka se v závěru zamyslel, proč nebyly výsledky studie FOURIER ještě lepší. Jak uvedl, očekávání byla možná až nereálná, vzniklá na základě přeceňování výsledků studií OSLER a ODYSSEY, jež byly zatížené chybou malých čísel a krátkou dobou sledování. Doba podávání evolocumabu byla velmi krátká a vstupní hodnoty LDL‑C 2,4 mmol/l a celkového cholesterolu 4,3 mmol/l jsou výrazně nižší než u jiných studií. Pacienti byli výborně léčeni, a to se týkalo nejen jejich dyslipidémie. Studie byla uspořádána k redukci KV příhod a celková mortalita nemohla být za tak krátký čas sledována. „Když se na to podíváme z jiného hlediska, kolik studií z poslední doby má pozitivní výsledek? Většinou prokážeme non‑inferioritu či přínos, ale skutečně pozitivních studií je málo. Jestliže srovnáme výsledky studie FOURIER s výsledky studií se statiny, například 4S (simvastatin), LIPID (pravastatin), TNT (atorvastatin) a HOPE 3 (rosuvastatin), ve všech bylo dosaženo obdobných výsledků v redukci KV rizika, ale za mnohem delší dobu. Po dvou letech docházelo jen k velmi malému snížení. Osobně si myslím, že výsledek studie FOURIER plně odpovídá realitě a je plně v souladu s metaanalýzou statistických studií. Výsledek je statisticky i klinicky významný. Studie IMPROVE‑IT prokázala snížení KV rizika o 6,4 procenta za osm let. Proč tedy není snížení KV rizika o 15, resp. 20 procent za 2,2 roku považováno za velké vítězství? Studie ukázala, že princip redukce KV příhod pomocí inhibice PCSK9 je správný. Dále prokázala platnost LDL‑C principu a pozitivní účinky lipidové léčby, bezpečnost a dobrou toleranci. V současné době představuje FOURIER významný milník preventivní kardiologie,“ uzavřel svoji přednášku profesor Češka.

Studie EBBINGHAUS – uklidnění v otázce kognitivních funkcí

Na profesora Češku navázal svým sdělením docent Kovárník. Zabýval se vlivem evolocumabu na neurokognitivní funkce, tak jak to bylo sledováno ve studii EBBINGHAUS. „Cholesterol je základní strukturou buněčných membrán a neuronálních synapsí a v CNS je produkován gliovými buňkami. Funkce mozku není cholesterolem v krvi nijak ovlivňována. Přesto byly publikovány malé observační práce, v nichž byl zachycen možný vliv lipofilních statinů (atorvastatin, simvastatin) na výskyt zhoršení kognitivních funkcí. V roce 2012 vydal FDA ohledně možného vlivu varování, ale metaanalýza publikovaná v roce 2014 prokázala neutrální vliv statinů na kognitivní funkce,“ uvedl docent Kovárník. Motivem studie EBBINGHAUS bylo přinést další informace o tom, zda užívání tak velmi účinných hypolipidemik, jakými jsou inhibitory PCSK9, nepovede k poškození kognitivních funkcí. Studie EBBINGHAUS byla podstudií studie FOURIER, bylo do ní zařazeno 1 974 nemocných z této studie. Vstupními kritérii byl věk 40 až 85 let, pozitivní KV anamnéza a LDL‑C ≥ 1,8 mmol/l nebo non‑HDL cholesterol ≥ 2,59 mmol/l. Zvláštní pozornost byla věnována podskupině nemocných, u kterých se podařilo dosáhnout extrémního snížení koncentrace LDL‑C pod 0,65 mmol/l. Z demografického pohledu byli zařazováni především američtí a evropští běloši, z hlediska kardiovaskulárního velmi rizikoví. Vyřazovacím kritériem byla aktuálně nebo v anamnéze zaznamenaná demence či kognitivní deficit před zahájením podávání evolocumabu. Kognitivní testování probíhalo pomocí série velmi komplexních testů CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery), prováděných pomocí tabletů. Pacienti byli randomizováni do dvou větví, s evolocumabem a placebem, a hodnoceni při vstupu do studie, v týdnech 24 a 48 a dále každých 48 týdnů. Testy prověřovaly stav výkonných funkcí, paměti a psychomotorické rychlosti. Primárním sledovaným parametrem byla prostorová pracovní paměť. Statisticky signifikantně bylo prokázáno, že není rozdíl mezi oběma skupinami (byla potvrzena non‑inferiorita evolocumabu vůči statinům). V sekundárních cílech se pacienti s evolocumabem mírně zlepšili, i když rozdíly nebyly statisticky signifikantní. Mírně se zhoršila reakční doba, ale opět statisticky nevýznamně. „Závěrem je možné konstatovat, že evolocumab v kombinaci se statiny prokazatelně nevede, i přes velmi nízké sérové koncentrace LDL‑C, k ovlivnění kognitivních funkcí. Proto se léčby evolocumabem u našich pacientů v tomto směru nemusíme obávat,“ uzavřel sympozium docent Kovárník. 

Zdroj: MT