Čím dříve zahájíme fixní antihypertenzní léčbu, tím lépe

Součástí programu letošního XLII. výročního sjezdu Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP, který se konal od 8. do 11. listopadu ve Zlíně, byla tematika arteriální hypertenze. Na novinky a nejdůležitější body, které přinášejí nejnovější odborná doporučení, a na význam fixní antihypertenzní terapie se ve své přednášce zaměřil MUDr. Pavel Rutar z Interního oddělení Nemocnice Na Homolce.

Arteriální hypertenze (AH) patří již dlouhodobě k diskutovaným tématům, a to nejen mezi internisty a kardiology, ale i mezi praktickými lékaři, kteří o většinu pacientů s hypertenzí pravidelně pečují. Vzhledem k tomu, že jak mezinárodní, tak česká doporučení jsou na základě výsledků nových studií a zkušeností z reálné praxe pravidelně aktualizována, je potřebná i neustálá edukace a diskuse na toto téma.

Právě na změny, které do praxe přinášejí nejnovější guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi (EHS) z roku 2023, se ve své přednášce soustředil MUDr. Pavel Rutar. Jak předeslal, nová doporučení zdůrazňují hodnotu, na niž je při léčbě hypertenze potřeba cílit, a tou je 130/80 mm Hg, a to i u skupiny pacientů ve věku 65–79 let v případě, že léčbu tolerují.

Podle nejnovějších českých Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze z roku 2022 je optimální dosáhnout cílového TK do tří měsíců od zahájení terapie, což se daří především u nekomplikované a mírné hypertenze. Zároveň je ale potřeba brát v úvahu fakt, že příliš rychlé snížení TK může u někoho vést ke špatné toleranci léčby a následně k jejímu odmítání. Proto je potřeba postupovat individuálně, nicméně co možná nejrychleji. „Naším cílem je tedy kompenzovat TK do tří měsíců pod hodnotu 130/80 mm Hg. Hlavním důvodem, proč se cílové hodnoty TK neustále snižují, jsou data z metaanalýz řady klinických hodnocení, která potvrzují, že snížení STK o každých 10 mm Hg vede k signifikantnímu poklesu relativního rizika KV příhody,“ uvedl MUDr. Rutar [1].

Nová doporučení se příliš nemění oproti posledním z roku 2018, která byla v mnohém přelomová. V prvním kroku jednoznačně doporučují dvojkombinaci inhibitorů ACE (ACEI) nebo blokátorů AT1 (ARB) s blokátory kalciových kanálů (BKK) nebo thiazidovými a thiazidům podobnými diuretiky. Dvojkombinace založená na kombinaci blokátor RAS + BKK anebo diuretikum by se měla používat u většiny pacientů. Při dobré toleranci léčby je takovou dvojkombinací dosaženo kontroly až u 60 procent léčených. Pouze u těch, kteří jsou v nízkém KV riziku a mají TK pod 150/95 mm Hg nebo mají vyšší normální tlak a velmi vysoké KV riziko, případně u křehkých pacientů a osob ve vyšším věku lze začínat monoterapií. Tam, kde fixní dvojkombinace nestačí, je ve druhém kroku doporučeno eskalovat na fixní trojkombinaci ACEI nebo ARB + BKK + thiazidové nebo thiazidům podobné diuretikum. Tato kombinace by měla vystačit u téměř 90 procent pacientů. Ve třetím kroku se terapie rozšiřuje nejčastěji o spironolakton.

Výhody fixní formy oproti volné kombinaci léčiv

„Čím je terapie jednodušší, tím je adherence pacienta vyšší a tím lepší je perzistence a snazší dosažení cílových hodnot. Víme, že pacienti s jednoduchou léčbou ve fixních kombinacích mají výrazně vyšší perzistenci k léčbě. Roli v dosažení cílových hodnot má tedy nejen složení tablet, ale i forma,“ vysvětlil MUDr. Rutar. Jak ukázal, např. data ze studie autorů Simons et al. [2] jasně ukazují lepší perzistenci v případě fixní kombinace, a to o 23 procent, ve srovnání s pacienty s volnou kombinací léků. To, že vyšší perzistence vede zároveň k rychlejšímu nástupu klinického efektu, je další z důvodů, proč je užití fixní kombinační léčby podle nových doporučení preferováno ideálně od samého počátku terapie. Pomocí fixních kombinací dokážeme až o třetinu snížit výskyt KV příhod a KV mortality.

Přístup ke kombinační terapii se v posledních letech pomalu mění, a to ve prospěch kombinační léčby. Nicméně i dnes je ještě poměrně velká část pacientů stále léčena monoterapií. Zatímco v letech 1997–1998 bylo přes 51 procent pacientů na monoterapii, 33,6 procenta na dvojkombinaci a 17,3 procenta na kombinaci tří a více léků, v letech 2016–2017 již užívalo tři a více léků téměř 44 procent pacientů, zatímco monoterapii necelých 36 procent a dvojkombinaci přes 20 procent hypertoniků. „Odhadem by každý sedmý pacient, který je dnes léčen pro AH monoterapií, profitoval z eskalace terapie na fixní dvojkombinaci. To je k určitému zamyšlení, pokud máme již nějakou dobu pacienta na monoterapii pro AH, zda je jeho TK skutečně takový, jaký by měl být, zda jsme dosáhli cílové hodnoty, nebo jsme se jen spokojili s hodnotami 140/90 mm Hg a jsme poněkud inertní. Třeba je to právě pacient, který by ze změny terapie mohl profitovat,“ apeloval na správný přístup v léčbě AH MUDr. Rutar.

Základní algoritmus antihypertenzní léčby

Základní skupiny antihypertenziv s prokázaným kardiovaskulárním benefitem jsou již léta stejné. Jedná se o blokátory kalciových kanálů, blokátory RAAS, betablokátory a sulfonamidová diuretika. Z blokátorů RAAS je stále doporučováno volit kombinaci s ACEI nebo sartany (blokátory AT1). Jak však MUDr. Rutar vysvětlil, ačkoli se v klinické praxi často zaměňují, rozdíl mezi těmito dvěma skupinami je značný.

ACEI jako perindopril působí na počátku kininové kaskády a vlivem snížení angiotensinu II rovnoměrně snižují stimulaci angiotensinových receptorů (AT) typu 2 a 4 i typu 1. Navíc mají přídatný efekt, že zvyšují množství oxidu dusnatého a bradikininu, které působí vazodilatačně, antiproliferativně a protizánětlivě, což jsou všechno efekty, které jsou z pohledu aterogeneze příznivé. Oproti tomu blokátory AT1 působí až na konci kininové kaskády, kdy selektivně inhibují receptory AT1. Angiotensin II pak v nadměrné výši stimuluje ostatní receptory AT2 a AT4. Dnes je již známo, že hyperstimulace těchto receptorů generuje prozánětlivé děje, může působit proproliferativně a profibrózně, což není optimální.

Při volbě kombinace s ACEI oproti sartanům je tedy nově potřeba brát v úvahu to, že kromě skutečnosti, že ACEI mají specificky příznivý mechanismus účinku na funkci endotelu, aterogenezi a fibrinolýzu, vede chronická léčba sartanem k významnému zvýšení plazmatické koncentrace angiotensinu II a přispívá k rozvoji aterosklerózy cestou regulace dvou klíčových pochodů – zánětu a fibrózy [3].

Rozdíl v účinnosti ACEI a sartanů se odráží i v rozdílných výsledcích klinických studií provedených se sartany a ACEI. Metaanalýza 11 studií se sartany (n = 55 050) ukázala příznivý efekt těchto léků u cévních mozkových příhod (CMP) [4]. Nicméně na snížení celkové či KV mortality nebo výskytu infarktu myokardu (IM) data tak průkazná nejsou. Oproti tomu metaanalýza 39 studií s ACEI (n = 150 943) potvrdila, že signifikantně významně snižují výskyt IM, KV úmrtí i celkové mortality i výskyt CMP. Recentní studie s téměř 4 000 pacienty užívajícími ARB nebo ACEI zkoumala v průběhu dvou let výskyt akutního IM, KV úmrtí a CMP. Data potvrdila, že incidence všech sledovaných onemocnění byla vyšší v sartanové větvi [5].

„Je to další důkaz o tom, že mezi skupinami ACEI a ARB není rovnítko ani v mechanismu účinku, ani v jejich klinickém dopadu a benefitu pro pacienta,“ uvedl MUDr. Rutar a poukázal na přehled studií s blokátory RAAS (20 klinických hodnocení, n = 158 998) ukazující, že ACEI mají nejvíce studií s prokázaným snížením mortality, přičemž zde dominuje perindopril s nejvyšším počtem studií potvrzujících pozitivní ovlivnění KV rizika [6].

Právě perindopril patří u nás k nejčastěji používaným ACEI a v rámci kombinační léčby se kombinuje s amlodipinem. Výhodou obou těchto molekul je 24hodinový účinek, protože je důležité, aby u hypertenzních pacientů byla zajištěna 24hodinová kontrola TK, zejména proto, že doba s vysokým rizikem IM nebo CMP je právě v nočních a ranních hodinách.

To, že fixní kombinace perindopril + amlodipin je účinná, ukazuje nejen klinická praxe, ale i řada studií. Například studie AVANGARD potvrdila účinnost této fixní kombinace na rychlé a efektivní snížení TK. Převod nekompenzovaných pacientů s mírnou AH z volné kombinační léčby sartanem a jiným antihypertenzivem na fixní kombinaci perindopril + amlodipin znamenal během tříměsíční léčby dosažení uspokojivé kompenzace TK u většiny pacientů [7].

Právě kombinační léčba pomocí ACEI a BKK je podle doporučených postupů ČSH z roku 2022 nejvíce preferovanou kombinační terapií. Zároveň se jedná i o nejrozšířeněji vyhovující léčbu pro pacienty.

Síla tohoto doporučení, které je řadu let neměnné, vychází mimo jiné ze studie ASCOT, jejíž první výsledky byly publikovány již v roce 2005 a v průběhu dalších let potvrzovány. Tato studie jednoznačně prokázala benefit terapie perindopril + amlodipin oproti betablokátorům s diuretikem. Výsledky ukázaly, že tato fixní kombinace přináší snížení KV příhod o 13 procent, téměř o čtvrtinu redukuje výskyt KV mortality a o 29 procent výskyt CMP. Ve studii EUROPA srovnávající perindopril + BKK s placebem + BKK (n = 2 122) bylo u kohorty s perindoprilem potvrzeno snížení celkové mortality o celých 46 procent [8].

„Nejnovější doporučené postupy pro léčbu arteriální hypertenze doporučují dosažení hodnot TK pod 130/80 mm Hg, a to dle možností do tří měsíců od zahájení terapie, což má benefit pro pacienta v tom, že významně snižujeme jeho kardiovaskulární riziko. Základem moderní terapie by měla být fixní kombinační léčba, která zajišťuje vyšší adherenci, vyšší perzistenci na terapii a s tím spojené dosažení cílových hodnot. S tím pak souvisí rychlejší a lepší kompenzace TK s redukcí KV příhod a úmrtí. Nejvíce preferovanou fixní kombinační terapií arteriální hypertenze, která je vhodná pro většinu našich pacientů, je využití skupin léků s jasně prokázanou redukcí KV rizika, tedy ACEI a blokátorů kalciových kanálů, tedy perindoprilu argininu s amlodipinem. Pro tuto kombinaci máme i řadu důkazů o jejím kardiovaskulárním benefitu a vyšší KV protekci, a i proto by při volbě z RAAS měly být právě ACEI na prvním místě,“ shrnul MUDr. Rutar.   

Literatura:

1. Ettehat D, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta‑analysis. Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):957–967.
2. Simons LA, et al. Long‑term persistence with single‑pill, fixed‑dose combination therapy versus two pills of amlodipine and perindopril for hypertension: Australian experience. Curr Med Res Opin. 2017 Oct;33(10):1783–1787.
3. Lévy BI, Mourad JJ. Renin Angiotensin Blockers and Cardiac Protection: From Basis to Clinical Trials. Am J Hypertens. 2022 Apr 2;35(4):293–302.
4. Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase risk of myocardial infarction: unraveling the ARB‑MI paradox. Circulation. 2006 Aug 22;114(8):838–854.
5. Lee J‑G, et al. Impact of angiotensin‑converting enzyme inhibitors versus angiotensin receptor blockers on clinical outcomes in hypertensive patients with acute myocardial infarction. PLoS One. 2023 Mar 9;18(3):e0281460.
6. van Vark LC, et al. Angiotensin‑converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta‑analysis of randomized clinical trials of renin‑angiotensin‑aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J. 2012 Aug;33(16):2088–2097.
7. Glezer MG. [Antihypertensive Effect of Switching to a Fixed Perindopril/Amlodipine Combination in Patients Ineffectively Treated by Free Sartan‑Containing Combinations. Results of the AVANGARD Study]. Kardiologiia. 2019 Oct 14;59(10):31–38.
8. Collier DJ, et al.; ASCOT Investigators. Impact of amlodipine‑based therapy amongolder and younger patients in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial‑Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT‑BPLA). J Hypertens. 2011 Mar;29(3):583–591.