Cílené terapie u HER2 negativního karcinomu prsu
V posledních několika letech se v onkologii dostává do popředí tzv. biologická neboli cílená léčba. Následující text pojednává o současných možnostech a výsledcích posledních studií s biologickou léčbou u pacientek s HER2 negativním a triple negativním (TNBC) karcinomem prsu.
Již desítky let používaná chemoterapie je zaměřena na buněčné struktury, které jsou společné všem buňkám v organismu, a díky tomu tak působí kromě nádorových buněk i na buňky ostatních zdravých tkání, což vede k výskytu řady nežádoucích účinků. V současné době jsou díky rychlému pokroku vědy výrazně lépe známé struktury a zejména pochody, jež se dějí na povrchu a uvnitř buňky. Snahou je nacházet ty, které jsou pokud možno specifické pro nádorové buňky, tj. v buňkách normálních tkání se buď nevyskytují vůbec, nebo jen v malé míře. S tím následně souvisí nižší četnost a závažnost nežádoucích účinků a též poněkud jiné spektrum případné toxicity.
Nejvíce zkušeností je v klinické praxi v léčbě karcinomu prsu s používáním monospecifické monoklonální protilátky – trastuzumabem (Herceptin), která je namířená proti HER2 receptoru, a dále pak s protilátkou proti VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) s antiangiogenním účinkem – bevacizumabem (Avastin). Mezi přípravky cílené léčby patří i inhibitory signální kaskády, které mohou zasahovat na různé úrovni. Jedněmi z nejvíce používaných jsou inhibitory tyrosinkináz, a to jednak receptorových, jako je lapatinib (Tyverb) nebo neratinib, jednak nereceptorových – inhibitory mTOR a dále monoklonální protilátky blokující aktivaci EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) – cetuximab.
Mezi perspektivní přípravky patří též inhibitory PARP (poly [ADP‑ribose] polymerázy), olaparib a iniparib, které dle dosavadních výsledků studií významně posilují účinek chemoterapie, a to zejména u nádorů s mutacemi BRCA1 a BRCA2 (karcinomy ovaria a prsu). Ve fázi klinického zkoušení je i několik dalších, např. pertuzumab, sorafenib, některé induktory apoptózy, inhibitory proteinů tepelného šoku aj.
Biologická léčba HER2 negativních žen
Nejvíce zkušeností je doposud s použitím inhibitoru VEGF – bevacizumabem (Avastin). Pozornost zasluhují zejména tři studie fáze III, v nichž byl bevacizumab hodnocen v první linii léčby v kombinaci s různými cytostatiky:
\\ E2100: fáze III bevacizumab a paklitaxel,
\\ AVADO: fáze III bevacizumab + docetaxel,
\\ RIBB ON 1: fáze III bevacizumab v kombinaci s kapecitabinem nebo s antracykliny a taxany.
Přidání bevacizumabu k chemoterapii vedlo v těchto studiích ke zvýšení četnosti odpovědí i k prodloužení doby přežití bez progrese onemocnění. Celkové přežití (OS) nebylo primárním cílem a rozdíly v jeho délce nebyly v jednotlivých studiích statisticky významné.
Vzhledem k tomu, že OS je považován za nejdůležitější parametr k hodnocení léčby, byla autory Lee et al. provedena metaanalýza dat z výše uvedených trialů. Při hodnocení efektivity léčby nemocných léčených v první linii bylo potvrzeno významné prodloužení doby přežití bez progrese onemocnění (hazard ratio, HR = 0,63) a při zahrnutí dat ze všech tří studií bylo prokázáno i statisticky významné zlepšení celkového přežití, HR = 0,878, p = 0,048. Metaanalýza a interpretace dat má své limity, nicméně autoři konstatují, že u nemocných s pokročilým HER2 negativním nádorem prsu je vždy nutné zvažovat i léčbu bevacizumabem.
V zemích Evropské unie (EU) je kombinace bevacizumabu s paklitaxelem k léčbě metastatického karcinomu prsu registrována od roku 2007, kombinace s docetaxelem od roku 2009. V České republice byl bevacizumab v této indikaci již registrován též.
Další významnou studií je studie
AVALUZ: studie fáze II: bevacizumab + paklitaxel + gemcitabin v 1. linii u HER2 negativních lokálně pokročilých (LABC) nebo metastatických karcinomů prsu (MBC).
Primárním cílem studie je přežívání bez progrese (PFS) a hodnocení toxicity. Celková odpověď (RR) byla dosud 69,57 % s klinickým benefitem (CB) 89,86 procenta. Do studie bylo zařazeno 82 nemocných s mediánem sledování 7,2 měsíce (0,16 až 14 měsíců). Toxicita G3–4 se objevila u 41 % nemocných, pro komplikace související s léčbou byla terapie přerušena u 19,5 % nemocných. Dosavadní data nejsou pro posouzení PFS dostatečná, ale míra odpovědí je vysoká a toxicita tolerovatelná.
Dalším zajímavým přípravkem je p.o. podávaný multikinázový inhibitor s antiangiogenní a antiproliferační aktivitou – sorafenib nebo Nexavar.
Ke studiím, které se tomuto přípravku věnují v souvislosti s pokročilým (LABC) nebo metastatickým (MBC) karcinomem prsu, patří:
\\ SOLTI‑0701: dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie fáze 2b: kapecitabin ± sorafenib,
\\ North Central Cancer Treatment Group and Mayo Clinic Trial N0336: fáze II trialu se sorafenibem u pacientek s MBC, léčených v adjuvanci radioterapií (RT), hormonální léčbou či antracykliny nebo taxany.
Ve studii SOLTI‑0701 byl sorafenib 400 mg podáván 2× denně D1 a kapecitabin 1 000 mg/m2 2× denně 14 dní v intervalu 3 týdny (dr. Baselga). Do studie bylo zařazeno 229 pacientek s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým (HER negativním) karcinomem prsu, a to buď v primární terapii, nebo po 1. linii léčby. Medián PFS byl signifikantně vyšší ve skupině se sorafenibem (6,4 m vs. 4,1 m pro kombinační rameno vs. kapecitabin samotný; p = 0,0006), HR 0,576. Kombinace prokázala 42% redukci rizika progrese onemocnění (dr. Baselga). Rozdíl v PFS byl statisticky významný u pacientek, které primárně neobdržely žádnou léčbu (1. linie HR 0,498) i ve skupině předléčených nemocných (2. linie HR 0,652). Nebylo zatím prokázáno signifikantní prodloužení OS, na konečná data se zatím čeká. Kombinační režimy se sorafenibem prokázaly vyšší incidenci hand and foot syndromu, přesto dr. Baselga referuje, že se jedná o kombinaci, která vykazuje přiměřenou toleranci a nežádoucí účinky (NÚ) jsou zvládnutelné, a sděluje, že doporučuje přidání sorafenibu k chemoterapii u karcinomu prsu (BC).
Ve studii North Central Cancer Treatment Group and Mayo Clinic Trial N0336 byla u žen s MBC prověřována kombinace paklitaxel ± sorafenib. Do studie bylo zařazeno 237 pacientek od 6/2007 do 1/2009 s mediánem věku 51,9 let, s performans status (PS) 0 až 1, přičemž 85 % bylo ve st. IV a bez předchozí chemoterapie (CHT) bylo 58 % nemocných.
Nemocné obdržely paklitaxel 90 mg/m2 týdně ve 28denním cyklu ± sorafenib 400 mg 2× denně D1. PFS byl 6,9 vs. 5,6 m pro kombinační rameno vs. paklitaxel samotný (HR 0,79). Toxicita grade 3/4 byla přijatelná. Data pro OS nejsou ještě úplná, pomohou určit, zda tato kombinace bude v budoucnu perspektivní.
Biologická léčba triple negativního karcinomu prsu (TNBC)
Nejčastěji se TN karcinom podobá basal like molekulární charakteristice (75 %). Tvoří cca 12 až 17 % všech karcinomů prsu. Častěji se vyskytuje u mladších žen (< 50 let), častěji jsou postiženy Afrikánky a Hispánky. V této kategorii též nacházíme více procent BRCA1 mutací. Další zajímavou charakteristikou je poměrně častý výskyt intervalových karcinomů.
Ve většině případů se jedná o invazivní duktální karcinomy medulárního typu, G3 s vysokou mírou mutace p53. Pacientky s TNBC mají vyšší riziko časného relapsu (30 až 40 % vs. < 25 %) a vyšší riziko orgánových a CNS metastáz, naopak zde bývá méně metastáz kostních. Problematice TNBC je věnována velká pozornost a existuje názorová shoda, která tvrdí, že triple negativní karcinomy prsu vykazují agresivní charakteristiku a vysokou proliferační aktivitu, z níž plyne dobrá chemosenzitivita. Průběh odpovědi na léčbu je však typicky krátký. Zdůvodněním může být i poškození DNA cytostatiky. Chemoterapie založená na taxanech a platinových derivátech bývá u TNBC spojována s vysokou mírou patologických kompletních remisí (pCR), přirozeným cílem u těchto nádorů jsou EGFR a jako nadějné se u TNBC jeví též PARP inhibitory. Zavedení jasně platných postupů zatím čeká na výsledky randomizovaných probíhajících i nových studií.
Z diskutovaných léků se kromě platinových derivátů tedy mohou uplatnit zejména monoklonální protilátky blokující aktivaci EGFR (cetuximab), inhibitory VEGF (bevacizumab) a též již zmíněné PARP inhibitory (olaparib, iniparib):
\\ TBCRC 001 studie: EGFR inhibice u triple negativního karcinomu prsu: karboplatina ± cetuximab,
\\ BALI‑1 studie: EGFR inhibice u triple negativního karcinomu prsu: cis DDP ± cetuximab,
\\ US Oncology 225200: EGFR inhibice u st. IV TNBC: irinotekan + karboplatina ± cetuximab,
\\ ATHENA studie: TNBC u žen ≥ 70 let, bevacizumab v 1. linii pro recidivu či metastázy,
\\ Intergroup/CALGB‑40603 Triple Negative Neoadjuvant Trial: paklitaxel + dose dense AC ± karboplatina/bevacizumab,
\\ CALGB‑40603 studie: triple negativní neoadjuvantní randomizovaný trial fáze II s podáním karboplatiny ± bevacizumabu k neoadjuvantnímu týdně podávanému paklitaxelu, následovanému dose dense AC u TNBC – v náboru,
\\ BEATRICE Phase III Trial: standardní CHT ± bevacizumab – v náboru,
\\ BSI‑201 fáze II: PARP inhibitory v kombinaci s gemcitabinem a karboplatinou u metastatického triple negativního karcinomu prsu,
\\ Phase III Trial: gemcitabin/karboplatina ± iniparib u pacientů s TNBC,
\\ NSABP‑B‑48 neoadjuvantní studie fáze III: docetaxel + cyklofosfamid následovaný kombinací karboplatina + gemcitabin ± iniparib vs. týdně podávaný paklitaxel následovaný kombinací doxorubicin + cyklofosfamid ± iniparib.
Ve studii BALI‑1 byl zkoumán efekt přidání cetuximabu k cis DDP v 1. linii u žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým triple negativním karcinomem prsu. Zařazeno bylo 186 nemocných. Míra odpovědi (RR) byla pro kombinační rameno dvojnásobná, a to 20 % vs. 10 % pro samotnou platinu, interval bez progrese (PFS) byl pro kombinaci 2,5× vyšší – 3,7 m vs. 1,5 m.
Studie TBCRC 001 měla podobný design, jen byla zkoumána efektivita přidání cetuximabu ke karboplatině. Klinický benefit (CB) byl v kombinačním rameni 31 % vs. 10 % pro samotnou karboplatinu, RR byl 17 % vs. 6 % a PFS 2 m vs. 1,4 ve prospěch ramene s cetuximabem.
Studie ATHENA, CALGB‑40603 a BE ATRICE s přidáním bevacizumabu v léčbě TNBC jsou buď zatím v náboru, nebo nemají t.č. jednoznačně uzavřená data.
U TNBC je PARP exprese neregulovaná a významná část žen s triple negativním karcinomem prsu má vyjádřenou mutaci BRCA1, BRCA2. Olaparib vykazuje ve studiích fáze II u nemocných s BRCA1,2 významnou aktivitu.
BSI‑201 fáze II: gemcitabin/karboplatina ± iniparib (BSI‑201) studie prokázala, že přidání iniparibu ke kombinaci gemcitabin a karboplatina bylo dobře tolerováno a nepřineslo novou významnější toxicitu k potencionálně známé toxicitě výše zmíněné kombinace. Současně výsledky analýzy demonstrují, že iniparib v kombinaci s přípravky gemcitabin/karboplatina signifikantně zvyšují celkové přežívání (OS) ve srovnání s podáním kombinace samotné. Výsledky trialu fáze III, které budou definovat roli iniparibu v léčbě TNBC, jsou projednávány a očekávány (NSABP‑B‑48 neoadjuvantní studie fáze III).
Závěr
Přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii vedlo u žen s HER2 negativním metastatickým karcinomem prsu ke zvýšení četnosti celkových odpovědí a k významnému prodloužení doby přežití bez progrese onemocnění (HR = 0,63), a to při přijatelné toxicitě. Při hodnocení dat v metaanalýze ze tří velkých studií bylo prokázáno i statisticky významné zlepšení celkového přežití (p = 0,048). Proto by u nemocných s pokročilým HER2 negativním nádorem prsu měla být vždy zvažována i léčba bevacizumabem.
Sorafenib v kombinaci s taxany vedl k redukci rizika progrese onemocnění a též k prodloužení PFS při přijatelné toxicitě. Data pro OS nejsou zatím ještě zralá.
U TNBC vede přidání cetuximabu k platinovým derivátům dle dosavadních výsledků studií k signifikantně vyšší míře odpovědí a též k prodloužení PFS.
Olaparib vykazuje ve studiích fáze II u nemocných s BRCA1,2 významnou aktivitu, iniparib zvyšuje u TNBC účinnost kombinace karboplatina/gemcitabin (v rámci randomizovaných studií fáze II) bez navýšení toxicity. Netrpělivě jsou též očekávány výsledky studie fáze III.
Zdroj: Medical Tribune