Cílená léčba osteoporózy zde je. Jen ji využít!

Největší evropské setkání odborníků na osteoporózu a osteoartrózu se konalo na konci března ve Valencii. Na osteoporózu se zde pohlíželo jako na dynamické onemocnění s velkým metabolickým obratem a stejně dynamickým dojmem působila i akcelerace poznatků o managementu této nemoci.

Osteoporóza nebývá obvykle v dokumentaci pacientů na prvním místě ve výčtu diagnóz, nebývá napsána jako důvod úmrtí. Oproti kardiovaskulárním nemocem nebo onkologickým onemocněním se jí věnuje jen minimální pozornost, totéž platí i pro podíl na zdravotnických rozpočtech. Přitom během prvního roku po zlomenině krčku stehenní kosti zemře v Evropě 24 % žen a 33 % mužů. Mezi těmi, kdo zlomeninu přežijí, 40 % již trvale není schopno samostatné chůze. Pro značnou část pacientů znamená fraktura jednosměrnou cestu do ošetřovatelského zařízení – do svého domácího prostředí se již nikdy nevrátí. Osteoporotická zlomenina často bývá tím základním stimulem, který roztočí spirálu ztráty soběstačnosti, invalidity, nutnosti institucionalizace a posléze předčasného úmrtí. Dnešní padesátiletá žena má padesátiprocentní pravděpodobnost, že utrpí osteoporotickou zlomeninu během následujících let. Jak takovou pesimistickou vyhlídku změnit, bylo hlavním tématem jedenáctého výročního zasedání ECC EO – IOF (European Congress on Clinical and Economical Aspects of Osteporosis and Osteoarthritis – International Osteoporosis Foundation). Jednou z charakteristik tohoto kongresu je velká pozornost, jakou věnuje ekonomickým a organizačním otázkám. Otázka za milion dolarů Tak jako u jiných chronických nemocí ani u osteoporózy nejdou získat celkové náklady jen součtem položek za léky a diagnostické metody, případně hospitalizace na akutních lůžkách. Na přesný popis zátěže, jakou pro systém tato nemoc znamená, se zaměřila studie v šesti evropských zemích. Jejím závěrem bylo, že přímé náklady na farmakoterapii byly marginální. Spektrum farmakoterapeutických možností se přitom rozšiřuje, kromě po desítky let používaných bisfosfonátů mají své místo v terapii selektivní modulátory estrogenových receptorů, stále více se uplatňují deriváty parathormonu a stroncium ranelát. S tím, jak lékových skupin přibývá, přibývá též otázek, kdy a jak přejít z jedné na druhou. Změny v kostní denzitě pro takové rozhodování poskytují jen částečnou oporu. „Otázka, kdy léčbu změnit, je typická ‚million dollar question‘. Ani to, že dojde ke zlomenině, ještě nemusí znamenat, že zvolená terapie je neúčinná,“ řekl profesor S. Papapoulos z univerzity v nizozemském Leidenu. A léčebné algoritmy budou jistě brzy ještě složitější. I v osteologii se čím dále více uplatňuje biologická léčba. Z látek, které nastupují, se hovořilo například o inhibitorech katepsinu K – tyto léky zatím procházejí klinickým zkoušením, do třetí fáze se dostal odanacatib. Jako nadějný směr se ukazuje ovlivnění Wnt dráhy, která pro pozitivní změny v kostním metabolismu nabízí hned několik potenciálních mechanismů. Cílená léčba zde přitom není hudbou budoucnosti, do běžné praxe léčby osteoporózy vstupuje monoklonální protilátka denosumab. Ten je zatím jediným lékem působícím přes signální dráhu RANKL– RANK–OPG. Jde o mechanismus kostního metabolismu, který byl identifikován poměrně nedávno, teprve v polovině devadesátých let. Tato signální dráha hostí hned několik proteinů, jež spolu navzájem reagují, a regulují tak produkci a aktivitu osteoklastů – buněk odbourávajících kostní tkáň. K těmto proteinům patří RANK, RANKL a OPG (osteoprotegerin). Když se RANKL naváže na svůj receptor RANK umístěný na povrchu osteoklastů, spouští všechny fáze formování, fungování a přežívání osteoklastů. Pokud se však na RANKL naváže osteoprotegerin, jeho vazbě na RANK, a tedy i následné kaskádě dějů zabrání. Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka, která dokáže tento inhibiční potenciál napodobit. Oproti osteoprotegerinu má navíc delší poločas účinku, výrazněji inhibuje kostní resorpci a zvyšuje denzitu kostního minerálu i mechanickou odolnost kosti. Vzhledem k obecně nízké compliance pacientů s osteoporózou je výhodné, že se denosumab podává ve formě podkožních injekcí dvakrát ročně. Denosumab zatím úspěšně prošel či prochází klinickými studiemi, které se zaměřují na různé stavy spojené s destrukcí kosti, ať už jde o metastazující solidní nádorová onemocnění nebo hormonálně deprivované muže po léčbě karcinomu prostaty a ženy po léčbě karcinomu prsu. V Evropě je denosumab schválen pro ženy po menopauze s vysokým rizikem vzniku zlomeniny a u mužů s karcinomem prostaty po hormonální ablaci. Denosumab pod drobnohledem Na kongresu ve Valencii se denosumabu týkalo hned pět orálních sdělení. Asi největší pozornosti se dostalo extenzi studie Freedom, která zahrnovala data z již pětiletého sledování. První výsledky této studie vycházely z dat za 36 měsíců a v roce 2009 je publikoval časopis New England Journal of Medicine. Do pivotní studie bylo zařazeno téměř 8 000 pacientek a jejím jednoznačným závěrem bylo, že denosumab snižuje výskyt osteporotických fraktur u postmenopauzálních žen. Ve skupině léčené denosumabem byl kumulativní výskyt nových fraktur obratle 2,3 %, v placebové větvi pak 7,2 % (došlo tedy ke snížení absolutního rizika o 68 %). U zlomenin v oblasti kyčle byl tento poměr 0,7 % versus 1,2 % (snížení absolutního rizika o 40 %). Otevřená extenze hodnotí dlouhodobé (až desetileté) podávání denosumabu z hlediska bezpečnosti a účinnosti. Ve Valencii byla představena data za pět let. Týkala se 4 550 žen, které pokračují z pivotní studie – 2 343 z nich pokračovalo v léčbě denosumabem, 2 207 přestoupilo na denosumab z původní placebové větve. Pokračující léčba denosumabem ústila v setrvalý růst kostní denzity (BMD). Ve čtvrtém roce to bylo 1,9 % v bederní páteři a 0,7 % v celkovém proximálním femuru, v pátém roce to bylo 1,7, resp. 0,6 procenta. Incidence nových osteoporotických zlomenin u žen užívajících denosumab pět let byla rovněž nízká. U žen, které byly na denosumab převedeny z placebové větve, byl zaznamenán signifikantní vzestup BMD během prvních dvou let léčby – 7,9 % v bederní páteři a 4,1 % v celkovém proximálním femuru. „Větev po placebu potvrzuje reprodukovatelnost výsledků dosažených v pivotní studii, větev s pětiletým sledováním udržení trendu,“ uvedl prof. Papapoulos. Bezpečnostní profil denosumabu přitom stále odpovídal registrační studii. „Osteoporóza je chronická nemoc a jako taková vyžaduje chronickou léčbu, proto jsou data o dlouhodobé léčbě tak nepostradatelná. Hlavním sdělením této extenze je, že léčba denosumabem je bezpečná i v delším období, prodloužení nevedlo k žádné kumulaci nežádoucích účinků,“ řekl prof. Papapoulos. Velkým limitem léčby osteoporózy je špatná spolupráce pacientů. Ta je u tohoto onemocnění ještě nižší než v případě terapie antihypertenzivy nebo antidiabetiky. Po roce od nasazení léčby u ní setrvává jen polovina nemocných. Všeobecně uznávanou strategií na zvýšení compliance je maximálně zjednodušené dávkování. I na tuto potřebu denosumab odpovídá – aplikuje se podkožní injekcí jednou za půl roku. Že pacienti takové schéma vnímají pozitivně, potvrzuje studie DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction). Jde o dvouletou, otevřenou multicentrickou studii, do níž vstoupilo 250 žen po menopauze s T‑skóre mezi ‑2 a ‑4, které nebyly předtím léčeny bisfosfonáty. Pacientky byly randomizovány do dvou skupin – v jedné dostávaly pacientky první rok subkutánní injekce denosumabu 60 mg po šesti měsících a druhý rok užívaly jednou týdně perorální alendronát. U druhé skupiny byly tyto léčebné možnosti zrcadlově prohozené – v prvním roce alendronát, v dalším denosumab. „Alendronát jednou týdně byl zvolen jako komparátor, jako jeden z nejobvyklejších scénářů, které v praxi připadají v úvahu,“ uvedl jeden ze spoluautorů studie profesor A. Díez‑Pérez z Barcelony. Po dvou letech se hodnotila adherence k léčbě. Toto kritérium zahrnovalo compliance (tj. do jaké míry pacientky dodržují stanovené léčebné schéma) a persistenci (zda vůbec v léčbě pokračují). U pacientek, které dostávaly denosumab v druhém roce, byla léčba spojena s vyšší adherencí (92,5 % vs. 63,5 %, p < 0,0001), lepší compliance (93,4 % vs. 67,8 %, p < 0,0001) a silnější persistencí (97,2 % vs. 71,3 %, p < 0,0001). Devět z deseti pacientek na konci studie uvedlo, že preferují denosumab před týdenním alendronátem. Signifikantně více pacientek bylo spokojeno s injekcemi denosumabu než s perorální léčbou alendronátem (průměr 4,5 versus 3,2 na pětibodové škále, kde pět je nejvyšší spokojenost). „Denosumab je důležitá terapeutická možnost nejen kvůli své bezpečnosti a účinnosti, ale také proto, že ženy s vyšší pravděpodobností na této léčbě setrvají,“ řekl profesor N. Freemantle z univerzity v Birminghamu, který ve Valencii výsledky studie DAPS prezentoval. Podmínkou, aby cílená léčba znamenala pro pacienty zásadní přínos, je, aby se osteoporóze věnovala mnohem větší pozornost. Ani tak devastující úraz, jako je fraktura proximálního femuru nebo obratle, nebývá dostatečným stimulem k zahájení terapie. Přitom platí, že zlomenina predikuje zlomeninu – žena se zlomeninou má o 86 % vyšší riziko další zlomeniny. Dvacet procent žen se zlomeninou obratle bude mít do roka další. Zatím platí napříč vyspělými zeměmi, že osm z deseti žen v prvním roce po závažné zlomenině nedostane odpovídající léčbu.

Zdroj: Medical Tribune