Cílená léčba nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

O tehdejším vztahu lékařů k této nemoci vypovídá citát z Adlerovy monografie vydané před necelými 90 lety: „Je smysluplné psát monografii na téma primárních maligních nádorů plic? …Je téměř naprostá shoda názorů v jednom bodě, a to, že primární maligní nádory plic patří k nejvzácnějším formám nemoci. Tento názor o extrémní vzácnosti primárních nádorů je po století neměnný.“

Později se však situace začala radikálně měnit. V České republice došlo v 50. a 60. letech k velmi rychlému zvyšování incidence i mortality na bronchogenní karcinom, především u mužů, u žen byl vzestup pozvolnější. V 70. letech se vzestup u mužů zastavil a v posledních 25 letech dochází k poklesu, zatímco u žen trvale stoupá.

Dnes je plicní karcinom nejčastějším zhoubným nádorem s velmi vysokou úmrtností. Většina nemocných je bohužel diagnostikována až v pokročilém stadiu onemocnění, kdy je již nevyléčitelné. Cílem léčby je pak co nejdelší přežití nemocného při zachování maximální kvality života.

Chemoterapie narazila na svůj strop

Z hlediska léčby se dělí na malobuněčný (SCLC – small cell lung cancer) a nemalobuněčný typ (NSCLC – non‑small cell lung cancer). Převládajícím je nemalobuněčný typ tvořící asi 80 procent. Pokud před zavedením chemoterapie dosahovala střední doba přežití nemocných s pokročilým NSCLC 2 až 4 měsíce, použití platinových derivátů ji prodloužilo na 6 až 8 měsíců a přidání cytostatik třetí generace na 8 až 10 měsíců. Chemoterapie tak prodlužuje dobu přežívání nemocných na více než dvojnásobek a je dnes u těchto nemocných s pokročilým NSCLC naprostým standardem. Ukazuje se však, že chemoterapie se dostává na hranici svých možností a že další výraznější prodloužení střední doby přežití nemocných nad 10 měsíců jen samotnou chemoterapií již patrně nebude možné.

Další výzkum se proto zaměřil na buněčné signální cesty a možnosti jejich ovlivnění. Protože nově vyvíjené molekuly reagují s přesně specifikovaným buněčným molekulárním cílem, jsou takto zaměřené léčebné metody uváděny pod souhrnným názvem „cílená léčba“. V současnosti je ve stadiu klinického výzkumu u nemocných s NSCLC několik desítek nových molekul, do klinického použití se dostaly tři z nich – erlotinib, gefitinib a bevacizumab.

Cílená léčba erlotinibem

Erlotinib (Tarceva) blokuje přenos buněčného signálu z receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR). Indikován je ke druhé linii léčby pokročilého NSCLC – v České republice je erlotinib dnes běžně užívaným a plně hrazeným standardem. Léčba nemocných je sledována v registru potvrzujícím, že výsledky, jichž dosahujeme v běžné praxi, plně odpovídají poznatkům z klinických studií. Data z registru byla úspěšně prezentována na mezinárodních konferencích.

Ačkoli dosud nebylo provedeno přímé srovnání s chemoterapií druhé linie (docetaxel nebo pemetrexed), nepřímá srovnání obdobných skupin nemocných ukazují na obdobnou účinnost při příznivějším profilu bezpečnosti. Erlotinib totiž na rozdíl od cytostatik nemá hematologickou toxicitu.

Nejčastější toxicitou jsou kožní projevy (rash) nebo průjem, které však jen u malého procenta nemocných dosahují vyššího stupně závažnosti. Nespornou výhodou erlotinibu je i perorální podávání, tablety různé síly umožňují snadnou úpravu dávky v případě projevů toxicity. Pokud je dávka redukována při toxicitě, nedochází ke snížení účinnosti léčby. Nízká toxicita a snadné podávání umožňuje léčbu i těch nemocných, u nichž by cytostatická léčba byla riziková.

Kombinovat erlotinib se standardní chemoterapií se nedoporučuje, provedené studie neprokázaly přínos takové kombinace. Nedávno zveřejněné výsledky studie však ukazují na vhodnost použití erlotinibu v udržovací léčbě první linie, kdy se léčba erlotinibem zahajuje až po ukončení čtyř až šesti cyklů standardní chemoterapie. Výhodou udržovací léčby je prodloužení přežití bez progrese a celkového přežití.

Při dosavadním postupu je úspěšná chemoterapie první linie ukončena a další léčba se zahajuje až při progresi onemocnění.

Diskutovanou otázkou i předmětem výzkumu je nalezení klinických nebo biologických parametrů (markerů), které by umožňovaly výběr nejvhodnějších nemocných pro léčbu erlotinibem. Ačkoli se ukazuje, že některé podskupiny nemocných reagují na léčbu lépe než podskupiny jiné, není k dispozici žádný spolehlivý marker, na jehož základě by před zahájením biologické léčby bylo možno identifikovat nemocné, u nichž biologická léčba bude neúčinná a neměla by být podána.

Nižší účinnost erlotinibu byla pozorována u kuřáků, což je způsobeno aktivací enzymů, které se podílejí na degradaci erlotinibu. Kuřákům je proto nutno doporučit, aby po dobu léčby přestali kouřit.

Byla popsána řada mutací genu EGFR. Některé z těchto mutací zvyšují aktivitu receptoru, současně však i zvyšují citlivost nádoru k inhibitorům EGFR. Metaanalýza a porovnání dat z různých studií prokázaly, že při přítomnosti aktivující mutace genu EGFR jsou inhibitory EGFR výrazně účinnější než standardní chemoterapie. Ve španělské studii u nemocných s mutací EGFR bylo při léčbě erlotinibem dosaženo střední doby přežití 27 měsíců.

Erlotinib je možno použít po selhání cytostatické léčby i u nemocných, u nichž nebyla prokázána aktivační mutace EGFR.

Cílená léčba gefinitibem

Gefitinib (Iressa) je dalším inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, tedy lék s obdobným mechanismem účinku jako erlotinib. Překvapivě vysoká účinnost byla prokázána především u nádorů s aktivační mutací EGFR. U nemocných s aktivační mutací EGFR prokázal v randomizované studii 3. fáze klinického zkoušení vyšší účinnost než standardní chemoterapie, a tak je jeho použití u těchto pacientů možné i v 1. linii léčby místo chemoterapie. Gefitinib je registrován pro použití u nemocných s prokázanou aktivační mutací EGFR pro všechny linie léčby. Pro léčbu těchto nádorů je i registrován v EU, avšak v České republice dosud nebyla stanovena úhrada.

Cílená léčba bevacizumabem

Bevacizumab (Avastin) je lék s antiangiogenním účinkem. Jde o protilátku proti růstovému faktoru cévního endotelu (vascular endothelial growth factor – VEGF), což je působek produkovaný nádorovými buňkami. VEGF stimuluje vznik a růst cévní sítě v nádoru, protože však při jejím vzniku scházejí další regulační faktory angiogeneze, jsou nádorové cévy chaotické a nestabilní. Bevacizumab blokuje signální cestu VEGF, jeho vlivem dochází k zániku nezralých cév a k lepšímu uspořádání nádorové cévní sítě. Paradoxně se tak cévní zásobení nádoru spíše zlepšuje, což je patrně spojeno i s lepším průnikem dalších protinádorových léků do nádoru a jejich vyšší účinností. Bevacizumab je proto podáván vždy současně s chemoterapií, jejíž účinek tak potencuje. Protože bevacizumab blokuje vznik nových cév, které jsou potřebné pro další růst nádoru, brání progresi onemocnění. Lék je tak nutno podávat vždy dlouhodobě, až do progrese onemocnění, a to i po ukončení podávání chemoterapie.

Účinnost bevacizumabu v kombinaci se standardní chemoterapií první linie byla prokázána ve studiích 3. fáze, vůbec poprvé bylo ve velké studii dosaženo u nemocných s pokročilým NSCLC středního přežití přesahujícího hranici jednoho roku.

V podskupině nemocných s adenokarcinomem bylo dosaženo středního přežití 14,2 měsíce, o 4 měsíce delšího než při samotné chemoterapii. Tyto výsledky byly potvrzeny rozsáhlou studií fáze 4, kde u 2 000 nemocných léčených v podmínkách běžné praxe činil medián přežití 14,6 měsíce.

Bevacizumab podobně jako jiné biologické léky má profil bezpečnosti naprosto odlišný od profilu cytostatik. K hlavním nežádoucím účinkům patří proteinurie a hypertenze, obojí je snadno zvládnutelné standardními postupy. Korigovaná hypertenze není překážkou zahájení léčby bevacizumabem.

Vzhledem k riziku krvácení není bevacizumab indikován u nemocných s dlaždicobuněčným karcinomem a opatrnosti je třeba u centrálně uložených nádorů, kde je vždy nutno zhodnotit vztah k velkým cévám. Žádná další klinická kritéria nebo kritéria pro výběr nemocných nejsou k dispozici. Vysoká exprese VEGF je sice negativním prognostickým faktorem, ale míra exprese nemá vztah k účinnost antiangiogenní léčby.

Bevacizumab je již od roku 2007 registrován v EU k první linii léčby NSCLC a je považován za standard, v České republice bylo rozhodnuto o úhradě s platností od 1. 3. 2010.

Molekuly v 3. fázi klinických studií

Slibné jsou výsledky klinických studií 3. fáze i u vandetanibu a cetuximabu. Vandetanib (Zactima) blokuje současně EGFR i receptor pro VEGFR a RET. Výsledky studií 3. fáze byly publikovány v roce 2009. Přidání k docetaxelu prodloužilo přežití bez progrese, nikoli celkové přežití, přidání k pemetrexedu nezvýšilo účinnost.

V další studii nebyl nalezen rozdíl účinnosti ve srovnání s erlotinibem, avšak toxicita vandetanibu byla vyšší. Vandetanib není k léčbě NSCLC registrován.

Cetuximab (Erbitux) je protilátka proti EGFR. Byl hodnocen ve dvou studiích v kombinaci s chemoterapií. V jedné ze studií se přidáním cetuximabu prodloužilo přežití nemocných z 10,1 na 11,3 měsíce, následnou analýzou se však účinek prokázal pouze u nemocných, u nichž dojde k projevům kožní toxicity. Druhá studie přínos přidání cetuximabu k chemoterapii neprokázala. Cetuximab k léčbě NSCLC registrován není. Probíhají studie s dalšími cílenými léky, např. afliberceptem, sorafenibem a řadou dalších. V současnosti je však obtížné odhadnout, který z nich bude následovat uvedené první tři cílené léky do běžné klinické praxe.

Je třeba „šít na míru“

Biologické léky jsou nesporným přínosem pro léčbu nemalobuněčného plicního karcinomu. Jedná se však o léčbu nákladnou a ne každý nemocný z ní má profit.

O to důležitější je správná indikace s posouzením ostatních léčebných možností.

Proto byla terapie těmito léky soustředěna do pneumoonkologických center, kde je zajištěna komplexní péče o nemocné s karcinomem plic. V těchto centrech je zajištěna úhrada erlotinibu, a v dohledné době patrně bude i možnost používat další dva registrované přípravky cílené léčby. Pokud je tedy nemocný s NSCLC léčen v zařízení, které nemá s pojišťovnami smlouvu o úhradě nákladné léčby, měl by být k další léčbě předán do pneumoonkologického centra, jichž je v současné době v České republice celkem deset.

Poděkování: Práci podpořila dotace Výzkumného záměru
MZd MZ00006421101.

Zdroj: Medical Tribune