Cíl u RA – zlepšení kloubního postižení a snížení kardiovaskulárního rizika
Revmatoidní artritida a další zánětlivé revmatické choroby jsou asociovány se zvýšeným výskytem kardiovaskulárních onemocnění. Kardiovaskulárnímu riziku u pacientů s revmatoidní artritidou a možným vlivům léčby, stejně jako možnostem její individualizace, se v rámci nedávných Jáchymovských revmatologických dnů věnovalo satelitní sympozium společnosti Roche. Kromě toho se rovněž hovořilo o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti léčby tocilizumabem.
Na problematiku kardiovaskulárního rizika u revmatoidní artritidy se v úvodní přednášce zaměřil MUDr. Michal Tomčík, Ph.D., z Revmatologického ústavu v Praze. Připomněl, že revmatoidní artritida (RA) je chronické systémové onemocnění spojené s výrazným zvýšením morbidity a mortality oproti non‑RA populaci. Výraznou měrou se na tom podílí právě kardiovaskulární onemocnění, které je příčinou úmrtí až u 50 procent žen s etablovanou RA. Postižení kardiovaskulárního systému u pacientů s RA může postihovat různé srdeční struktury; popsána je zvýšená prevalence perikarditidy, u nemocných s RA se běžně vyskytuje srdeční selhání, vzácněji pak myokarditida, onemocnění chlopní a převodní poruchy. Dominantní roli však hrají kardiovaskulární onemocnění asociovaná s aterosklerotickými degenerativními změnami – např. infarkt a CMP. Riziko vzniku infarktu myokardu u pacientů s RA je zvýšené o 68 procent, riziko vzniku CMP o 41 procent a u městnavého srdečního selhání se uvádí 87procentní nárůst tohoto rizika u nemocných s RA.
Incidence kardiovaskulárních příhod pak roste s dobou trvání revmatoidní artritidy. Absolutní desetileté kardiovaskulární riziko u RA je stejné jako u pacientů bez RA, kteří jsou starší o pět až deset let. Některé práce také dokumentují až padesátiprocentní zvýšení rizika úmrtí na KV postižení u pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s populací bez RA. Toto riziko je nejvyšší u séropozitivních pacientů, kterým bylo méně než 55 let při nástupu onemocnění. Riziko kardiovaskulárních onemocnění asociované s revmatoidní artritidou je přibližně stejné jako u pacientů s diabetem mellitem.
V hlavní roli akcelerovaná ateroskleróza
Hlavní příčinou zvýšeného KV rizika a zvýšené KV mortality u pacientů s revmatoidní artritidou je akcelerovaná ateroskleróza a klíčovým mechanismem, který je zodpovědný za zvýšené kardiovaskulární riziko, je přítomnost chronického zánětu, jenž hraje významnou roli jak v patogenezi revmatoidní artritidy, tak i v patogenezi aterosklerózy (AS).
Jak pro revmatoidní artritidu, tak pro aterosklerotický proces je charakteristická přítomnost aktivace endotelu, zánětlivé infiltrace (zejména makrofágů a Th1 lymfocytů), neovaskularizace a degradace kolagenu zprostředkovaná matrix metaloproteinázami. RA s AS mají společné i některé rizikové faktory, ať už se jedná o tradiční KV rizikové faktory, jako jsou kouření, diabetes, obezita, nebo potenciální nové rizikové faktory, např. periodontitida či pozitivita revmatoidního faktoru nebo protilátky proti citrulinovaným proteinům (ACPA). Společně se mohou vyskytovat i určité genetické polymorfismy.
„V souvislosti s tradičními KV rizikovými faktory je dobré připomenout existenci tzv. lipidového paradoxu. U revmatoidní artritidy i jiných chronických zánětlivých onemocnění dochází totiž se zvýšením zánětlivé aktivity a zvýšením CRP k poklesu většiny složek lipidového spektra, které pak při dostatečné kontrole onemocnění a potlačení zánětu a CRP opět stoupají k normálním až zvýšeným hodnotám. U chronických zánětlivých onemocnění se také mění běžně známé ateroprotektivní a protizánětlivé působení HDL cholesterolu. Zánětlivý proces totiž vede k alteraci subpartikulárního složení HDL cholesterolu, což má za následek zvýšení jeho proaterogenního potenciálu,“ vysvětluje MUDr. Tomčík. S úspěšnou léčbou RA pak dochází ke zlepšení antiaterogenního profilu HDL i ke zlepšení poměru celkového cholesterolu k HDL. Také je dobré připomenout, že kuřáci mají nejen zvýšenou prevalenci RA, ale rovněž i sníženou pravděpodobnost odpovědi na anti‑TNF léčbu.
Vliv specifických rizikových faktorů
U pacientů s revmatoidní artritidou však tradiční rizikové faktory vysvětlují jen část celkového KV rizika. Část zvýšeného kardiovaskulárního rizika jde také na vrub netradičních faktorů, které jsou charakteristické pro RA. Byly popsány asociace s trváním, aktivitou a závažností nemoci, dále počáteční a kumulativní hodnotou CRP a sedimentace, počtem oteklých kloubů, extraartikulárním postižením, pozitivitou RF a ACPA a disabilitou či inaktivitou. Z toho důvodu je potřeba pamatovat na to, že tradiční modely predikce kardiovaskulárního rizika u pacientů s RA výsledné riziko podhodnocují. „Podle doporučení EULAR bychom při stanovení kardiovaskulárního rizika na základě systému SCORE měli násobit vypočtené hodnoty konstantou 1,5 v případě, že pacient splní dvě ze tří kritérií – trvání nemoci více než 10 let, extraartikulární postižení a pozitivita RF nebo ACPA protilátek. EULAR dále doporučuje provádět screening tradičních rizikových KV faktorů každý rok a dále vždy při změně terapie revmatoidní artritidy,“ říká MUDr. Tomčík s tím, že EULAR v této souvislosti také doporučuje léčbu modifikovatelných tradičních rizikových faktorů dle národních doporučení a adekvátní kontrolu aktivity RA dostupnou farmakoterapií, včetně biologické léčby. U nesteroidních antirevmatik klade důraz na opatrnost při anamnéze KV onemocnění nebo zvýšeném riziku a při podávání glukokortikoidů doporučuje používat co nejnižší možnou dávku. Podle metaanalýzy z letošního roku totiž dlouhodobé podávání glukokortikoidů zvyšuje kumulativní riziko kardiovaskulární příhody až o 47 procent, naopak podávání metotrexátu podle této metaanalýzy riziko jakékoli KV příhody snižuje o 28 procent. Ještě větší pozitivní statisticky významný vliv byl ve zmíněné metaanalýze dokumentován u anti‑TNF terapie, jednalo se o snížení rizika jakékoli KV příhody o 30 procent, snížení rizika infarktu myokardu o 41 procent a snížení rizika CMP o 43 procent. U městnavého srdečního selhání bylo zaznamenáno numerické snížení rizika, které ale nedosahovalo statistické významnosti.
Pro menší množství publikací vliv ostatních biologik tato metaanalýza neposuzovala. „Přesto lze dle dostupných randomizovaných klinických studií usuzovat, že protilátka proti IL‑6 receptoru tocilizumab nemá klinicky významné nežádoucí KV účinky, také japonská postmarketingová analýza dokumentovala nízkou incidenci kardiovaskulárních příhod (1,4 na 100 pacientoroků). Incidence akutního infarktu myokardu byla obdobná epidemiologickým studiím u pacientů s RA. Po podání protilátky proti IL‑6 receptoru byla, podobně jako u anti‑TNF léčby, pozorována elevace HDL, LDL, celkového cholesterolu a triglyceridů. V subanalýze studie MEASURE pak byly analyzovány jednotlivé položky lipidového spektra a byly pozorovány stabilní poměry LDL/HDL, TCH/HDL a apoB/apoA1. Nezvýšila se ani proaterogenní frakce LDL a také došlo ke změně subpartikulární kompozice HDL ve prospěch protizánětlivé.
Ještě méně dat o vlivu na KV riziko je u anti‑CD20 terapie, nicméně ani ona neprokázala ve velkých kohortách signifikantní rozdíly u KV příhod a nezaznamenala žádné zvýšení incidence akutního infarktu myokardu. Podobě jako u předchozích biologických přípravků byl u anti‑CD20 pozorován pokles celkového cholesterolu a zvýšení HDL a alterace HDL směrem k antiaterogenní frakci.
„Lze tedy shrnout, že navzdory pokrokům v terapii artikulárního postižení zůstává otázka zvýšeného kardiovaskulárního rizika u pacientů s revmatoidní artritidou nedořešena. Současná doporučení navrhují časný a pravidelný screening a intenzivní léčbu tradičních rizikových faktorů a účinnou kontrolu zánětu. Do budoucna bude potřebné objasnit mechanismy aterogeneze specifické pro RA a odhalit důvody progrese aterosklerózy při nízké aktivitě onemocnění s cílem časné identifikace rizikových pacientů, aby u nich mohla být včas zahájena léčba zlepšující kloubní postižení a minimalizující kardiovaskulární riziko,“ uzavírá MUDr. Tomčík.
Individualizace léčby se postupně uplatňuje i v revmatologii
Nad otázkou individualizace léčby pacientů s revmatoidní artritidou ve vztahu k ovlivnění komorbidit se v další přednášce zamýšlel prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., z III. interní kliniky LF UP a FN Olomouc. „Při volbě terapie u pacientů s revmatoidní artritidou už dnes zohledňujeme celou řadu faktorů, např. věk a pohlaví, stadium a aktivitu choroby, charakter kloubního postižení, extraartikulární projevy či přítomnost komorbidit. Roli při výběrů také sehrává rodinné zázemí, pacientův postoj k léčbě, compliance nebo kouření a komedikace,“ vypočítává prof. Horák. Personalizovaná a translační medicína pak jde v individualizaci ještě dále. Pracuje s molekulárněgenetickými či biochemickými a dalšími ukazateli, s jejichž pomocí se snaží identifikovat tu subpopulaci pacientů, která bude mít z dané léčby největší užitek. Asi k nejvýraznějšímu uplatnění principů personalizované medicíny došlo v onkologii; příkladem může být studium exprese KRAS genu u kolorektálního karcinomu, HER2 exprese u karcinomu prsu či mutace EGFR u karcinomu plic, které pomáhají k lepší predikci léčby na některé biologické přípravky.
Principy „treat‑to‑target“ a „tight kontrol“, které jsou používány v revmatologii, také vedou k větší individualizaci léčby, rovněž stanovení kritérií pro léčbu časné artritidy směřuje k větší personalizaci. „Stále však v této oblasti zůstává řada otazníků. Zda jsme schopni definovat vhodné subpopulace pacientů, zda máme klinické a laboratorní markery predikce léčebné odpovědi, zda jsme schopni popsat správné patogenetické cesty u revmatoidní artritidy, zda máme ukazatele hodnocení imunogenicity a zda je můžeme uplatnit v praxi,“ upozorňuje prof. Horák.
Prediktory léčebné odpovědi u RA
Pro volbu dávky TNFα inhibitorů u revmatoidní artritidy jsou studovány polymorfismy genů pro TNFα. Např. záměna glycinu za adenosin na pozici 308 je asociována s infekcemi, alergiemi, autoimunitními chorobami a vysokými koncentracemi TNFα při zánětlivé odpovědi. V časopisu PloSOne byly v roce 2014 publikovány výsledky výzkumu 41 jednonukleotidových polymorfismů zánětlivé cesty formace inflamosomu u více než 500 TNFα naivních pacientů z registru DANBIO. Dokumentují, že T alelická varianta NLRP3 je spojena s horší léčebnou odpovědí zejména u současných kuřáků. Riziko selhání anti‑TNF terapie je spojeno s výskytem většího počtu polymorfismů a narůstá s výskytem tří a více těchto polymorfismů.
Z pohledu predikce léčebné odpovědi při léčbě tocilizumabem má měření exprese IL‑6 či receptoru pro IL‑6 význam pouze limitovaný a souvisí se stadiem a aktivitou choroby. Např. polymorfismus 174. místa genu pro IL‑6 mění odpověď na stimul IL‑1, některé polymorfismy genu pro IL‑6 receptor jsou zase spojeny s horší klinickou odpovědí.
Celkově lze horší klinickou odpověď podle prof. Horáka očekávat u etablované revmatoidní artritidy s vysokým HAQ skóre, která je spojena s velkým počtem selhání biologických přípravků. Na druhou stranu vysoký index aktivity na počátku choroby je spojen s predikcí silnější odpovědi hodnocené pomocí DAS28 bez ohledu na nasazenou léčbu. „Pro predikci klinické odpovědi na TNFα inhibitory platí, že lepší odpověď lze očekávat u mladších neobézních mužů a nekuřáků, kteří užívají metotrexát. Oproti tomu akumulace polymorfismů zánětlivé cesty formace inflamosomu představuje vyšší riziko selhání anti‑TNF terapie. V případě předpovědi klinické odpovědi na tocilizumab se zdá koncentrace IL‑6 pouze slabým prediktorem. Určitou roli při odhadu účinku léčby by mohly sehrát polymorfismy genu pro IL‑6 receptor,“ popisuje prof. Horák s tím, že tocilizumab je efektivní jak v kombinaci s metotrexátem, tak v monoterapii.
Silná pozitivita ACPA protilátek a RF pak představuje prediktivní faktor dobré dlouhodobé klinické odpovědi při léčbě abataceptem. Séropozitivita je také silně asociována s klinickou odpovědí na léčbu rituximabem.
Je dobré připomenout, že vedle kloubních projevů revmatoidní artritidy trápí pacienty také systémové projevy, jako jsou únava, deprese, projevy akcelerované aterosklerózy, osteoporóza a zvýšené riziko malignit (lymfomů). Zvýšená hladina IL‑6 u pacientů s RA koreluje i se zvýšeným rizikem anémie. Klinické studie s tocilizumabem pak ukazují, že jeho podání vede u pacientů s RA k nárůstu hemoglobinu a úpravě krevního obrazu.
Účinnost a bezpečnost tocilizumabu
Tématu dlouhodobé účinnosti léčby tocilizumabem se v závěrečné přednášce věnoval MUDr. Heřman Mann z Revmatologického ústavu v Praze. Připomněl, že tocilizumab je dosud jediný léčebný přípravek, který blokuje signální dráhu interleukinu 6. Od ledna 2009 je v Evropě dostupný ve formě intravenózní infuze, která je pacientům podávána v intervalu čtyř týdnů, v dubnu 2014 pak byla schválena i jeho subkutánní forma, již si pacient aplikuje jednou týdně. Porovnání účinnosti těchto dvou forem u pacientů s RA, u nichž selhala monoterapie metotrexátem, bylo cílem studie SUMMACTA. Z výsledků po dvou letech léčby vyplývá, že subkutánní tocilizumab (v dávce 162 mg jednou týdně) prokázal klinickou účinnost a bezpečnost srovnatelnou s i.v. formou (v dávce 8 mg/kg každé čtyři týdny), s výjimkou vyššího výskytu reakcí v místě vpichu s.c. injekce. Subkutánní forma tocilizumabu tak pacientům s RA nabízí další, příjemnější způsob podání léku s možností domácí aplikace. Cílem studie s názvem ACT‑RAY bylo srovnání kombinace tocilizumab a metotrexát oproti režimu tocilizumab a placebo u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou a nedostatečnou odpovědí na předchozí léčbu metotrexátem. V primárním ukazateli, jímž byla DAS28 remise v 24. týdnu, se ukázala vyšší účinnost TCZ v kombinaci než v monoterapii (40,4 vs. 34,8 procenta ve prospěch kombinace, p = 0,21), rozdíl byl patrný i v 52. týdnu (45,5 vs. 36,6 procenta, p = 0,03).
Zajímavé jsou i další výsledky vyplývající z následné randomizace po roce léčby. Nemocní, kteří dosáhli alespoň nízké klinické aktivity, pokračovali dále ve studii (n = 472), ostatní byli ze studie vyřazeni a byli dále léčeni k cíli. U pacientů, již pokračovali ve studii, byla každých 12 týdnů hodnocena klinická aktivita a v případě, že dosáhli setrvalé remise, byla u nich zahájena detrakce léčby (nejprve byl vysazován tocilizumab). Jestliže po detrakci došlo ke vzplanutí, byla biologická léčba opět nasazena. Remise bez tocilizumabu dosáhlo 238 nemocných s tím, že pacienti, kteří byli léčeni v kombinaci s metotrexátem, mohli tocilizumab vysadit dříve než skupina, která byla léčena monoterapií. Po čase však většina nemocných opět vzplanula (n = 200), což si vyžádalo opětovné nasazení biologické léčby. „Dobrá zpráva je, že pacienti na opětovné nasazení tocilizumabu velmi dobře reagovali a po dvou měsících léčby se dostali do remise podle DAS28. Minimálně se tak podařilo dosáhnout toho, že měli lékové prázdniny trvající několik měsíců,“ říká MUDr. Mann. Podle něj je navíc z výsledků švédského registru patrné, že se pravděpodobnost setrvání na léčbě tocilizumabem po dvou letech pohybuje kolem 50 procent a neliší se v závislosti na formě podání léku.
Vedle účinnosti tocilizumabu, podobně jako u jiných biologických léků, je z dlouhodobého pohledu neméně důležitá i bezpečnost léčby. Tu dokládá analýza, která zahrnovala více než 65 000 pacientoroků a srovnávala tocilizumab s podáním anti‑TNF přípravků. Vyplývá z ní, že jak úmrtí, tak nežádoucí účinky (závažné, gastrointestinální i KV) nejsou při léčbě tocilizumabem vyšší než při anti‑TNF terapii.
Dlouhodobou účinnost léčby tocilizumabem v závěru prezentace MUDr. Mann také dokumentoval na kasuistice nemocné s výbornou odpovědí v průběhu desetileté léčby.
Zdroj: