Churga‑Straussové syndrom

Churga‑Straussové syndrom (CSS), který je také nazýván alergická granulomatóza a angiitida, je velmi vzácné multisystémové onemocnění, charakterizované astmatem, hypereosinofilií v periferní krvi a histopatologickým obrazem nekrotizující vaskulitidy, extravaskulárních granulomů a tkáňové eosinofilie. Syndrom byl poprvé popsán v roce 1951 Švédy Jakobem Churgem a Lotte Straussovou, kteří jej charakterizovali jako granulomatózní variantu nodózní polyartritidy (tzv. nekrotizující vaskulitidu s extravaskulárními nekrotizujícími granulomy různého stadia) s výraznými eosinofilními infiltráty ve stěně cév i perivaskulární tkáni. Na rozdíl od nodózní polyarteriitidy však syndrom postihuje spíše cévy malého kalibru a klinicky souvisí s asthma bronchiale.

Jedná se o velmi vzácné onemocnění, jehož incidence se odhaduje 0,5 až 6,8 nových případů/milion obyvatel. Prevalence CSS je 10,7 až 13/milion obyvatel. Postihuje převážně dospělé, nejčastěji mezi 40 až 50 lety, lehce vyšší výskyt je u mužského pohlaví. CSS je vzácný u dětí a adolescentů, pokud se objeví v této věkové skupině, má agresivnější charakter s postižením srdce a kardiovaskulárního systému.

Přesnou patogenezi CSS neznáme. Protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) jsou v séru pacientů detekovány ve 40 až 60 %, ale neví se, zda hrají roli v patogenezi onemocnění anebo zda pouze odrážejí jeden projev spektra CSS manifestace. Kromě pozitivity ANCA je CSS charakterizován několika dalšími imunologickými abnormalitami.

Nejvýraznější z nich je asi převaha Th2 imunologické odpovědi s klinickými projevy alergie. Nicméně lokálně v tkáních se pravděpodobně může manifestovat i projev Th1 směrované imunity s obrazem plicní angiocentrické granulomatózy. Počet CD4+CD25+ Th‑buněk, které produkují IL‑10 (T‑regulačních lymfocytů) je u nemocných s aktivním CSS snížen ve srovnání s nemocnými s asthma bronchiale či eosinofilními pneumoniemi a zvýšen u nemocných s CSS v remisi. Hypereosinofilní stav u CSS je dán indukcí proliferace eosinofilů a jejich nižším sklonem k apoptóze indukovaným Th2 cytokiny. Genetické faktory pravděpodobně hrají v patogenezi CSS také roli. Byly vysloveny hypotézy o vlivu polymorfismů genů HLA‑molekul druhé třídy a genů pro imunoregulační cytokiny (IL‑10) na vznik CSS. Také užívání některých léků bylo asociováno se vznikem CSS, jako například antileukotrienů, inhalačních kortikoidů a omalizumabu. Nicméně se mohlo jednat o pacienty s astmatem léčeným výše uvedenými léky, kde astma již bylo symptomem CSS, o němž se do té doby nevědělo, a tudíž zde nebyla jednoznačná kauzalita mezi užíváním léku a vznikem CSS. Taktéž byl popsán výskyt CSS‑like vaskulitidy při užívání kokainu. Onemocnění typicky probíhá ve třech fázích.

První fáze je charakterizována alergickými projevy, jmenovitě alergickou rhinitidou s nosními polypy a bronchiálním astmatem. Proto jsou nemocní nejprve většinou léčeni pneumology nebo alergology. Astmatické projevy se nemusí lišit od běžného astmatu, ale objevují se atypicky ve vyšším věku. Nekrotické léze v oblasti horních dýchacích cest jsou neobvyklé.

Ve druhé fázi se objevuje eosinofilie v krvi a ve tkáních s eosinofilními plicními infiltráty, tyto mohou vymizet spontánně nebo při léčbě kortikoidy, bývají také popisovány plicní nodulace, které nemají tendenci k rozpadu. Pleurální výpotek se objevuje v jedné třetině případů a má charakter exsudátu s vysokým počtem eosinofilů. V oblasti zažívacího traktu se může onemocnění manifestovat eosinofilní gastroenteritidou.

Třetí fáze je stadiem systémové vaskulitidy a je charakterizována celkovými projevy: únavností, horečkou, ztrátou hmotnosti, bolestmi kloubů, svalstva a projevy poškození jednotlivých orgánů (tab. 1). Průměrný interval mezi začátkem astmatu a projevy vaskulitidy je tři roky, pokud je interval kratší, bývá to spojováno s nepříznivou prognózou.

Nespecifickým laboratorním nálezem bývá vysoká sedimentace, vysoká koncentrace IgE, anémie a pozitivní revmatoidní faktor. Typickým laboratorním nálezem je eosinofilie v diferenciálním obrazu přesahující 1,5 × 109. Z autoprotilátek jsou charakteristickým nálezem ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies – protilátky proti cytoplazmě neutrofilů), které se vyskytují u 55 až 67 % případů. Většinou se jedná o p‑ANCA (perinukleární, protilátky proti myeloperoxidáze), méně často o typ c‑ANCA (cytoplazmatické protilátky proti proteináze 3). Užitečným znakem k odlišení CSS od astmatu je průkaz zvýšených hodnot vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) v séru a jeho průkaz v eosinofilech v tkáňových biopsiích. Vzhledem k jednotlivým orgánovým projevům je nutný screening postižení ledvin (proteinurie, Hamburger). Postižení srdce představuje hlavní příčinu morbidity u nemocných s CSS a je častější u ANCA negativních nemocných (49 % vs. 12 % ANCA pozitivních). Tyto výsledky ukazují, že srdeční postižení může mít jiný mechanismus než vaskulitidu koronárních cév, například granulomy myokardu nebo toxicitu eosinofilů. Kompletní kardiologické vyšetření je indikováno k vyhodnocení klinicky symtomatických nemocných a je taktéž užitečné k detekci postižení u asymtomatických nemocných. Doporučuje se provádět RTG hrudníku, EKG a ECHO vyšetření, troponin a N terminální natriuretický peptid. MRI vyšetření je kruciální pro potvrzení postižení srdce u nemocných s podezřením na CSS. Na skiagramu hrudníku mohou být oboustranné, mnohočetné, někdy migrující infiltráty, vzácně s tvorbou dutin a s pleurálním výpotkem. Občas je skiagram hrudníku normální, přestože na HRCT jsou již charakteristické změny.

Na HRCT plic se vyskytují ložiska opacit mléčného skla nebo kondenzace parenchymu. Objevují se ztluštění interlobulárních sept, nodulace a ztluštění stěn bronchů. Charakteristickým nálezem jsou rozšířené tepny s nepravidelnými a hvězdicovitými tvary. Tyto změny jsou podmíněny eosinofilní infiltrací přilehlých lymfatických cév. Diferenciální diagnostiku radiologického obrazu představuje eosinofilní pneumonie a Wegenerova granulomatóza. Pro funkční vyšetření nemocných s CSS je typická obstrukční ventilační porucha (astma). Někteří nemocní mohou mít ireversibilní obstrukci. Pokud je postižen plicní parenchym, dochází ke snížení vitální kapacity a usilovné vitální kapacity, můžeme zachytit taktéž snížení difuzní kapacity plic. Vyšetření pulsní oxymetrií a vyšetření krevních plynů může pomoci zachytit poruchu výměny plynů jednak v klidu, jednak po zátěži. Bronchoskopie a bronchoalveolární laváž je prováděna u nemocných s nálezem stínů či opacit při radiologickém vyšetření hrudníku a symptomech podezřelých z CSS. Vyšetření bronchoalveolární laváže typicky ukazuje predilekční zastoupení eosinofilů (více než 33 %). Avšak tyto nálezy nejsou pro onemocnění CSS specifické a mohou se vyskytovat i u nemocných s plicními eosinofiliemi jiné etiologie. Chirurgická plicní biopsie představuje zlatý standard pro diagnostiku CSS, TBB bývá mnohdy s nejednoznačným výsledkem.

Pokud je přítomno kožní postižení či neurologické postižení, je biopsie těchto orgánů méně zatěžující a je preferována před plicní biopsií. V jedné studii 15 z 28 nemocných s periferní neuropatií a postižením CNS mělo v biopsii periferního nervu průkaz nekrotizující vaskulitidy. V případě podezření na postižení ledvin je indikována biopsie ledvin.

Histopatologický obraz je výrazně závislý na stadiu choroby, kdy se přistoupí k biopsii, a zároveň může být významně ovlivněn předchozí terapií, zejména kortikoidy. V případě floridních lézí nacházíme typicky astmatické změny na bronších s infiltrací stěny četnými eosinofilními granulocyty, v parenchymu jsou známky eosinofilní pneumonie s poměrně častými granulomatózními formacemi. V alveolech je typická triáda zahrnující výplň alveolů četnými eosinofilními granulocyty, makrofágy a atypickými aktivovanými pneumocyty II. typu. Charakteristickým postižením je nekrotizující vaskulitida malých a středních cév, granulomy a infiltrace tkání eosinofily. Granulomy mívají většinou 1 mm v průměru i více, jejich centrum je složeno z eosinofilů a obklopené radiálně uloženými makrofágy a epiteloidními buňkami. V zánětlivém stadiu nacházíme v granulomech zmnožené polymorfonukleáry a lymfocyty, ty však mizejí ve fázi hojení. Přítomné granulomatózní formace mají typické ohraničení centrální nekrotické zóny palisádou histiocytů s příměsí obrovskobuněčných mnohojaderných elementů. V centrální nekróze kromě vitálních eosinofilních granulomů nacházíme eosinofilní nekrotický tkáňový detritus, léze bývá některými autory označována jako alergický granulom a je pro histopatologický obraz syndromu Churga‑Straussové velmi typická.

Pro diagnózu CSS byla dosud platná kritéria American College of Rheumatology z roku 1990: biopticky prokázaná vaskulitida z biopsie postiženého orgánu spolu se 4 z 6 následujících kritérií (tab. 2).

Přítomnost čtyř nebo více z těchto šesti kritérií značí diagnózu CSS s 85% senzitivitou a 99,7% specificitou.

V současné době době je diagnóza založena na klinických příznacích. Projevy vaskulitidy jako např. multiplexní mononeuritida či purpura ve spojení se systémovými symptomy, např. únavností, ztrátou váhy a teplotou u nemocného s diagnózou astmatu, mohou být vysoce podezřelé z diagnózy CSS. Eosinofilie a anti‑MPO ANCA diagnózu upevní. Histologický průkaz CSS může diagnózu podpořit, není však již striktně vyžadován.

V diferenciální diagnóze syndromu CSS je nutno odlišit ostatní vaskulitidy malých cév, a to ANCA negativní imunokomplexové vaskulitidy, jako je Schönleinova‑Henochova purpura, esenciální kryoglobulinemická vaskulitida, lupusová vaskulitida, vaskulitida u sérové nemoci a parainfekční vaskulitidy. CSS je odlišitelný od těchto onemocnění asociací s astmatem, eosinofilií ve tkáních i v periferní krvi a laboratorním nálezem ANCA protilátek. CSS se nálezem tkáňové eosinofilie do značné míry překrývá s hypereosinofilním syndromem. Odlišení napomůže klinický obraz u CSS, prodromální astma a laboratorní pozitivita ANCA protilátek. Klinické symptomy jako dušnost či kašel jsou u hypereosinofilního syndromu způsobeny buď srdečním selháním, nebo tromboembolickou nemocí. V diferenciální diagnostice postižení ledvin se Churga‑Straussové syndrom odlišuje od ostatních vaskulitid malých cév histologickým nálezem pauciimunní glomerulonefritidy. Dále je nutno odlišit hypereosinofilní syndrom (HES), Wegenerovu granulomatózu, mikroskopickou polyangiitidu. K posouzení aktivity nemoci jsou u nemocných s CSS použitelné dva skórovací systémy – tzv. skóre 5 faktorů (five factors score, FFS) a dále Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). BVAS skóre se ale používá spíše u nemocných s Wegenerovou granulomatózou, a dále je proto neuvádíme. FFS je založeno na přítomnosti nebo absenci následujících 5 klinických příznaků, každý příznak znamená 1 bod. FFS skóre se pohybuje od 0 do 2, skóre 0 znamená, že není přítomen žádný z příznaků, skóre 1 znamená jeden příznak, skóre 2 dva a více příznaků. Tento skórovací systém koreluje s prognózou (tab. 3).

Nemocní s FFS 0, 1, 2 mají pětiletou mortalitu 12 %, 26 % nebo 46 procent. Tento systém pomáhá identifikovat nemocné s vysokým rizikem relapsu a mortality, a měli by tudíž dostávat agresivnější imunosupresivní terapii.

Obecně lze léčbu ANCA pozitivních vaskulitid rozdělit na léčbu indukční, jejímž cílem je navodit remisi onemocnění, a léčbu udržovací, jejímž cílem je remisi udržet, resp. předejít vzniku relapsů onemocnění. Relapsy onemocnění se někdy rozdělují na velké s poškozením plic (např. plicní hemorrhagie či infiltrace) nebo ledvin (zhoršení renálních funkcí) a na relapsy malé, charakterizované např. jen teplotou, vzestupem CRP, zvýšením titrů ANCA, nebo kožními změnami. Velké relapsy jsou zpravidla léčeny léky používanými v indukční léčbě, zatímco malé relapsy mohou být léčeny jen zvýšením dávek léků, které jsou používány v léčbě udržovací (tab. 4).

Před zavedením kortikoidů umírala polovina pacientů do tří měsíců od prvních projevů vaskulitidy a pět let přežívalo méně než 5 % pacientů. Neléčená ANCA pozitivní vaskulitida je tedy onemocnění smrtelné, svou prognózou srovnatelné s hematologickými malignitami. V současnosti pět let přežívá díky kombinované léčbě více než 75 % nemocných. Nejčastější příčinou smrti v akutní fázi onemocnění je infarkt myokardu nebo srdeční selhání. Výskyt pozdních relapsů nemoci je možný, ale není tak častý jako u jiných vaskulitid.

Zdroj: Medical Tribune