Chronické selhání ledvin

CO JE NOVÉHO?

Nové cílové parametry zpomalení progrese renálního onemocnění způsobeného diabetem

Rozvoj poškození ledvin diabetem lze v současnosti snížit na míru progrese 3–4 ml/min/rok glomerulární filtrace (GFR). Zkoumají se i další cílové parametry jako alternativa ke sledování progrese k terminálnímu selhání ledvin, například 40% pokles GFR, snížení odhadované glomerulární filtrace (eGFR) nebo 30% pokles albuminurie.

Renální a kardiovaskulární ochrana při selhání ledvin

Terapeutickým standardem u vysoce rizikových kardiovaskulárních pacientů je podávání statinu, inhibitoru RAS a kyseliny acetylsalicylové (ASA). Nyní očekáváme změny náhledu a terapie, a to na základě poznatků ze studií s empagliflozinem a liraglutidem.

Aktuální situace

Blokáda kontransportéru 2 natria a glukózy (SGLT2) u kardiovaskulárních pacientů s diabetem 2. typu empagliflozinem vede ke zpomalení progrese diabetické nefropatie (studie EMPA‑REG OUTCOME). Antagonisté glukagonu podobného peptidu 1 (GLP‑1) jako liraglutid a semaglutid snižující především albuminurii (studie LEADER a SUSTAIN‑6) však mají také dlouhodobě nefroprotektivní potenciál.

Nové možnosti terapie diabetu při selhání ledvin

Zvyšující se glukoneogeneze při klesajících renálních funkcích představuje pro pacienty a lékaře velký problém, protože se postupně musí snižovat dávka inzulinu. Nefrologové proto vítají nové terapeutické přístupy.

Doporučení ESC 2016 ke snížení koncentrace LDL cholesterolu

European Society of Cardiology (ESC) zveřejnila nové doporučené postupy ke snížení koncentrace LDL cholesterolu. Pacienti s nedostatečností ledvin tam byli zahrnuti v rámci reakce na doporučení iniciativy KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) do skupiny vysoce a nejvíce rizikových pacientů.

Biomarker k upřesnění v klinických studiích

K výběru souboru pacientů by se měly v budoucnu vytvořit nové panely biomarkerů, aby se zjistilo, komu nejlépe odpovídá profil účinků nového léčiva. Ukazatel NTproBNP (N‑terminal fragment of pro‑brain natriuretic peptide) je vhodný např. k výběru pacientů pro studie srdečního selhání.

Co je nového v oblasti chronických onemocnění ledvin

  Prof. MUDr. Sylvie Opatrná, Ph.D.

VYSOKÉ RIZIKO ÚMRTÍ NA ONEMOCNĚNÍ LEDVIN PŘI NEADEKVÁTNĚ LÉČENÉM DIABETU

Prospektivní 12letá observační kohortová studie, která byla publikována v roce 2016 v New England Journal of Medicine a kterou autor rozebírá v úvodu, je zajímavá tím, že neprobíhala v průmyslově rozvinutých zemích, kde mají pacienti přístup k dobré lékařské péči a dostávají léky k navození a udržení rozumné kontroly glykemie, ale v Mexico City, kde je nižší životní úroveň a horší přístup k lékařské péči. V metaanalýze 97 prospektivních studií provedených převážně ve vysoce rozvinutých zemích zdvojnásobovala přítomnost diabetu riziko úmrtí ze všech příčin.¹ Mexiko je země se středně vysokými příjmy a má jednu z nejvyšších prevalencí obezity a diabetu na světě, přičemž kontrola diabetu není dostatečná a často nejsou léčeny další rizikové faktory (krevní tlak, cholesterol).² Dalším důležitým momentem, speciálně pro nefrology, je fakt, že pro úmrtí v důsledku onemocnění ledvin bylo hodnocení prováděno separovaně. Nejdůležitější výsledky jsou uvedeny v předloženém článku. Riziko úmrtí na onemocnění ledvin se u diabetiků ve srovnání s nediabetiky ve věkové skupině 35–59 let zvyšovalo 31×, ve věkové skupině 60–74 let 14× a u 75–84letých diabetiků bylo zvýšeno 5×, při sloučení všech těchto věkových kategorií bylo riziko úmrtí v důsledku onemocnění ledvin u diabetiků průměrně 20× vyšší než u nediabetiků a bylo nejčastější příčinou úmrtí. Jak zdůrazňuje prof. Wanner i autoři článku, toto zjištění bylo překvapující a odlišné od situace v průmyslově rozvinutých zemích, kde je léčba diabetu na vyšší úrovni. Bohužel z dostupných dat nelze zjistit, zda šlo o diabetickou nefropatii, či o jiná renální onemocnění (glomerulonefritida, intersticiální nefropatie…).

DALŠÍ RELEVANTNÍ CÍLOVÉ KLINICKÉ UKAZATELE PRO SLEDOVÁNÍ ÚČINNOSTI NOVÝCH LÉČIV V KLINICKÝCH STUDIÍCH

V současné době se pomocí etablovaných postupů (snížení hodnoty krevního tlaku, blokáda RAAS a omezení příjmu kuchyňské soli na 7 g/den) podařilo zpomalit pokles glomerulární filtrace při chronické renální nedostatečnosti na 3–4 ml/min/rok,³ což je jistě žádoucí. Cílovými klinickými parametry, které zodpovědné úřady akceptují pro ověřování nových léků a/nebo postupů v klinických studiích, jsou zvojnásobení koncentrace sérového kreatininu a/nebo nutnost zahájení dialyzačního léčení.

Jaké ale užívat cílové klinické parametry v současné době, kdy pokles glomerulární filtrace je již takto zpomalen? Pokud bychom zůstávali u původních, které představují zdvojnásobení hodnoty sérového kreatininu a/nebo závislost na dialýze, nemusel by se efekt za obvyklých 4–5 let sledování projevit a nová molekula by mohla být prohlášena omylem za neúčinnou. Je proto třeba hledat jiné klinické cílové ukazatele, které jsou relevantní a byly by akceptovány oficiálními místy.

Jedním z nich by mohla být ztráta 40 % glomerulární filtrace za jednotku času, dalším pokles albuminurie o 30 % a dalším samotná monitorace trajektorie glomerulární filtrace (eGFR‑slopes). Odkazy na jednotlivé studie/zdroje autor v tomto přehledu neuvádí, snížení albuminurie se již používá.⁴

KARDIOVASKULÁRNÍ A RENÁLNÍ PROTEKTIVNÍ OPATŘENÍ PŘI NEDOSTATEČNOSTI LEDVIN

V této kapitole zřejmě spočívá těžiště celé práce, neboť jsou zde diskutovány velice slibné výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME.⁵ Studie randomizovala celkem 7 020 pacientů k léčbě empagliflozinem (10 mg nebo 25 mg) nebo placebem nad rámec standardní péče. Prespecifikovanými renálními cíli byla nově vzniklá nebo zhoršená nefropatie (= progrese do makroalbuminurie, zdvojnásobení koncentrace sérového kreatininu, zahájení náhrady funkce ledvin nebo úmrtí v důsledku onemocnění ledvin) a nově vzniklá albuminurie. Kromě toho bylo analyzováno několik parametrů mikrovaskulárního postižení ledvin a post hoc složené renální kritérium.

Průměrný věk pacientů byl 63 let, krevní tlak 135/77 mm Hg, trvání diabetu více než 10 let bylo u 57 % pacientů, vstupní glomerulární filtrace se nacházela v rozmezí 60–90 ml/min/1,73m² u 52 % pacientů; inhibici renin‑angiotenzin‑aldosteronového systému (RAAS) mělo 80 % pacientů, průměrná doba sledování byla 3,1 roku.

Empagliflozin byl spojen se statisticky významným snížením rizika vzniku nebo zhoršení nefropatie (–39 %), s progresí k makroalbuminurii (–38 %), se zdvojnásobením koncentrace sérového kreatininu (–44 %) a se závislostí na dialýze (–55 %). Akutní zhoršení funkce ledvin včetně hyperkalemie nebyla v intervenované skupině častější než při podávání placeba. Na základě těchto dat je odhadováno, že doba do zahájení dialyzačního léčení by se přidáním empagliflozinu ke standardní léčbě oddálila asi o jeden rok. Hlavním omezením studie je skutečnost, že nebyla primárně zaměřena na funkci ledvin. Některé její parametry byly dopočítávány z laboratorních dat, nebyly získávány prospektivně.⁶ Doklady pro renoprotekci empagliflozinu lze ale dohledat už ve studiích fáze III.

Jaký vliv na funkci ledvin mají další inhibitory sodíko‑glukózových kotransportérů typu 2 (SGLT2)? Pro srovnání kanagliflozinu (100 mg a 300 mg) s glimepiridem (sulfonylurea, titrováno na 6–8 mg při základní léčbě metforminem) byla provedena studie u 1 450 pacientů průměrného věku 56 let, TK 130/79 mm Hg, s průměrnou dobou trvání DM 6,6 roku, inhibice RAAS u asi 61 %. Hlavním sledovaným ukazatelem byl roční pokles glomerulární filtrace za 104 týdny sledování. Rychlost poklesu funkce ledvin za jeden rok byla u obou skupin léčených kanagliflozinem signifikantně nižší než u pacientů léčených glimepiridem.⁷

Jakými mechanismy zlepšují inhibitory SGLT2 funkci ledvin? Uplatňuje se pravděpodobně více faktorů, přičemž přímé renovaskulární a hemodynamické účinky hrají zřejmě hlavní roli.⁸ Inhibice SGLT2 snižuje reabsorpci sodíku v proximálním tubulu, a tudíž zvyšuje dodávání sodíku do macula densa, což aktivuje tubuloglomerulární zpětnou vazbu a ovlivňuje aferentní arteriolu, snižuje se průtok krve ledvinou a hyperfiltrace v glomerulu. Spekuluje se také o tom, že intraglomerulární tlak je snižován i sníženou sekrecí atriálních natriuretických faktorů. V klinice se to projeví snížením albuminurie, dlouhodobou stabilizací glomerulární filtrace a zlepšením udržení funkce ledvin. Metaanalýzy klinických studií podporují představu, že snížení albuminurie o 30 % je spojeno s 24% snížením rizika terminálního selhání ledvin.⁹ Dále byly popsány i snížení tuhosti cévní stěny, cévní rezistence, kyseliny močové, krevního tlaku a hmotnosti při natriuréze a aktivace hypoxií indukovaného faktoru 1 (HIF-1) s následnou zvýšenou erytropoézou – to vše jsou faktory potenciálně nefroprotektivní.

NOVÉ MOŽNOSTI LÉČBY DIABETU PŘI RENÁLNÍ NEDOSTATEČNOSTI

Zde se nově otevírá možnost podávat metformin v poloviční dávce i při snížené funkci ledvin, za respektování kontraindikací, dále inhibitory DPP‑4, inhibitory SGLT2 a agonisty receptoru GLP‑1.

Doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti ke snižování koncentrace LDL cholesterolu nově zahrnují poruchu funkce ledvin stupně 4 a 5 jako vysoké a nejvyšší riziko a doporučují snižovat koncentraci LDL podáním statinu k hodnotám 2,59 mmol/l, resp. 1,81 mmol/l.

ZÁVĚR

Z nových poznatků v oblasti chronických nefropatií lze za nejdůležitější označit potenciální pleiotropní nefroprotektivní účinky SGLT2R, inhibitorů sodíko‑glukózových kotransportérů, které mohou signifikantně zpomalit progresi a oddálit nutnost dialyzačního léčení.

LITERATURA

1. The Emerging Risk Factors collaboration. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause‑specific death. N Engl J Med 2011;364:829–841.

2. International Diabetes Federation Diabetes Atlas – 7th edition. Brussels: International Diabetes Federation, 2015 (http:// www.diabetesatlas.org/).

3. Heerspink HJ, Persson F, Brenner BM, et al. Renal outcomes with aliskiren in patients with type 2 diabetes: a prespecified secondary analysis of the ALTITUDE randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:309–317.

4. Scheele W, Diamond S, Gale, J et al. Phosphodiesterase Type 5 Inhibition Reduces Albuminuria in Subjects with Overt Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2016;27:3459–3468.

5. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:323–334.

6. Wanner C. EMPA‑REG OUTCOME: The Nephrologist´s Point of View. Am J Cardiol 2017;120: 53–58.

7. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflozin slows progression of renal function decline independently of glycemic effects. J Am Soc Nephrol 2017;28:368–375.

8. Vallon V, Thomson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia 2017;60:215–255.

9. Heerspink HJ, Kropelin TF, Hoekman J, de Zeeuw D. Drug‑induced reduction in albuminuria is associated with subsequent renoprotection: a meta‑analysis. J Am Soc Nephrol 2015;26:2055–2064.

Zdroj: MT