Chronická žilní insuficience u pacientů s diabetes mellitus

V rámci 47. angiologických dní s mezinárodní účastí konaných 24.–26. února 2022 v Praze zazněla i přednáška Chronická žilní insuficience u pacientů s diabetes mellitus, která vznikla za podpory společnosti Pierre Fabre Médicament. Přednášky se zhostila MUDr. Vladimíra Fejfarová, Ph.D., vedoucí podiatrické skupiny Centra diabetologie IKEM a předsedkyně Podiatrické sekce ČDS ČLS JEP.

Diabetes mellitus je asociován s rozvojem mikro‑ a makrovaskulárních komplikací,“ uvedla svou prezentaci MUDr. Vladimíra Fejfarová. „O tepenném postižení pacientů s diabetem jsou v současnosti poznatky poměrně rozsáhlé, ale o problematice žilní nedostatečnosti u diabetiků zatím mnoho informací nemáme,“ dodala.

Charakteristika chronické žilní insuficience

Chronická žilní insuficience (CHŽI) se vyskytuje v závislosti na věku u 5–50 % obecné populace, přičemž prevalence ve vyšších věkových kategoriích stoupá; je častější u žen. Nejtěžší forma nemoci – bércové vředy – je přítomna u 1 % populace.

Chronická žilní insuficience je onemocnění, které celoživotně progreduje a může velmi významně snižovat kvalitu života pacientů. Socioekonomický význam CHŽI je obrovský, pracovní schopnost nemocných je omezena; na léčbu bércových vředů jsou vynakládána 2 % z celkového rozpočtu na zdravotní výdaje.

K rizikovým faktorům pro rozvoj CHŽI se řadí věk, dědičnost, ženské pohlaví, obezita, nedostatek pohybu, těhotenství, dlouhé stání, vyšší tělesná výška apod.

Pro vznik CHŽI je klíčová žilní hypertenze, k níž dochází v důsledku refluxu krve při nedomykavosti žilních chlopní v povrchovém i hlubokém žilním systému, respektive při obstrukci řečiště s omezeným žilním návratem po proběhlých trombózách či při mechanických obstrukcích nebo vinou selhání svalové pumpy při imobilitě či obezitě vyššího typu.

Pacienti s CHŽI mají poruchu mikrocirkulace, která je způsobena přetlakem v žilním systému. Žilní hypertenze vede k extrakapilárnímu úniku tekutiny do intersticia a ke vzniku otoků a dalších komplikací.

Komplikace jsou dobře známy a zahrnují edém, pigmentace kůže, vznik corona phlebectatica (prominence venul pod kotníkem), dále atrophia blanche (bílá atrofie kůže), ekzematózní dermatitidu až po ulcerace a lipodermatosklerózu v pokročilých stadiích.

Klasifikace CHŽI

Poslední mezinárodní revize klasifikace CEAP (Clinical‑Etiology‑Anatomy‑Pathophysiology classification) z roku 2020 je přehledně uvedena v tabulkách 1 a 2.

Určitý problém představuje skutečnost, že tíže příznaků CHŽI ne vždy odpovídá klasifikaci – mohou se objevit bolesti, tíha v končetinách, svědění nebo pálení kůže, parestezie, noční křeče, syndrom neklidných nohou i u počátečních stadií choroby, a naopak u nemocných s pokročilým postižením nemusí být symptomy plně vyjádřeny. Podstatné však je, že všichni pacienti s pokročilým postižením, zejména od stupně C3, by měli být sledováni ve specializované ambulanci.

Diagnostika CHŽI

Diagnostika spočívá v anamnéze a fyzikálním vyšetření. Pozvolna se upouští od funkčních zátěžových testů a dává se přednost duplexní sonografii, která objasní průchodnost žilního systému (například při/po hluboké žilní trombóze, tromboflebitidě, varikoflebitidě, při odchylkách anatomických poměrů, refluxu), respektive pletysmografii žilního systému. K vyšetření mikro‑ a makrocirkulace se využívají ještě další neinvazivní diagnostické metody, které mohou odhalit komorbidity, například ischemickou chorobu dolních končetin.

Má chronická žilní insuficience souvislost s diabetem?

„Mezi oběma chorobami existují průniky,“ konstatovala doktorka Fejfarová. Obě onemocnění mají mnohé společné rizikové faktory a souvislosti, k nimž patří „moderní“ životní styl s nedostatkem pohybu, sedavý způsob života, nadváha, obezita, dědičnost, hormonální léčba, posttrombotický syndrom.

U diabetu (DM) je přítomen prokoagulační stav; po­dle doporučení ACCP (American College of Chest Physi­cians) Antithrombocic guidelines 2012 zvyšuje diabetes riziko trombotických komplikací, prozánětlivé změny (způsobeny hyperglykemií, která ovlivňuje produkci adhezních molekul, a tím dochází ke zvýšené adhezi leukocytů k endotelu a k uvolnění proteolytických enzymů), u DM je zvýšený oxidativní stres a zvýšené koncentrace růstových faktorů a cytokinů, poruchy struktur kolagenu a pojiv, změny žilní stěny indukované chronickou hyperglykemií, a to jak na úrovni makroskopické (inkompetence či zkrácená doba plnění žilního systému, snížení venózního výdeje), tak na úrovni mikroskopické (poškození vasa vasorum, poškození mikrocirkulace při tzv. kapilární ischemii).

CHŽI u diabetiků

Popsané změny vedou k vyšší viskozitě krve, prokoagulačnímu stavu a ke snížené fibrinolýze. Společně s prozánětlivým stavem pak představují vyšší riziko hluboké žilní trombózy a její perzistence. Jsou to i důvody, proč terapie může být u diabetiků protrahována vinou horší rekanalizace po hluboké žilní trombóze oproti kontrolní skupině (po dvou týdnech u 10 % vs. 90 %).⁴

Vlivem hyperglykemie dochází k poruchám struktur ko­la­ge­nu a pojiv i k poruše trofiky kůže. Hyperglykemie způsobuje zmnožení extracelulární matrix, vede k většímu podílu ko­la­ge­nu ve stěně cév a k dermatologickým projevům, například k lipodermatoskleróze. U diabetiků s žilní insuficiencí jsou kožní trofické změny akcentovány.

Makrovaskulární změny žil u pacientů s DM

Kolektiv autorů vedený Rajem Manim uveřejnil v roce 2011 studii, v níž prokazuje, že 65–70 % diabetiků má inkompetenci hlubokého žilního systému a 43–50 % pacientů s DM má redukovaný žilní refiling time (rychlost opětného naplnění objemu končetiny po fyzické zátěži).⁵

U diabetiků s neuropatií byly podle pletysmografie změněny další makrovaskulární parametry žilního systému (snížená segmentární venózní kapacita a maximální venózní outflow).

Porucha mikrocirkulace u všech pacientů s CHŽI

Vyšetřovacími metodami lze prokázat snížení počtu (morfologicky změněných) kapilár, nižší transkutánní tenzi kyslíku (TcpO₂), zvýšení permeability kapilár, zvýšení podkožního flow a snížení cévní rezervy. Tyto změny se lineárně prohlubují s tíží CHŽI. Porucha mikrocirkulace pak vede k poruše trofiky a následně k ulceracím.

U pacientů s diabetem se navíc přidává kapilární ischemie, která zhoršuje trofické změny. Hyperglykemie zrychlí tok kapilárami, tím dochází k jejich přetěžování a následně k anatomickým změnám. Při současné (autonomní) neuropatii krev proudí arteriovenózními spojkami (AV shunting), tedy „obtéká“ kapiláry, čímž se ischemie prohlubuje.

Vlivem glykace jsou porušeny struktury kapilární stěny, dochází ke ztluštění bazální membrány a ve vybraných orgánech mohou kapiláry zanikat.

Všechny tyto děje vedou k poklesu oxygenace kůže a podkoží a k ischemii.

Incidence diabetu u pacientů s CHŽI

Doktorka Fejfarová během přednášky prezentovala data z jedné z epidemiologických studií, která měla za cíl zjistit výskyt diabetu u pacientů s CHŽI, u nichž se současně předpokládal vyšší podíl závažnějších forem CHŽI (CEAP 4–6).⁶

Do studie bylo konsekutivně zařazeno celkem 197 pacientů s CHŽI, kteří byli dlouhodobě sledováni a léčeni v angiologické ambulanci Kliniky transplantační chirurgie IKEM. Průměrný věk pacientů byl 65,3 ± 12,6 roku, 46 % sledovaných byli muži, průměrný BMI činil 28,6 ± 4,6 kg/m².

Diabetes byl zjištěn u 17,8 % pacientů s CHŽI, což představuje vyšší výskyt DM oproti odhadované prevalenci (8,6 %) v běžné populaci ČR (95% CI: 12,7 %–23,9 %; p < 0,0007).⁶

Pacienti s CHŽI a DM byli starší (71,5 roku vs. 63,9 roku) a daleko častěji měli i koincidenci ischemické choroby dolních končetin (17,6 % vs. 8,1 %) v porovnání se skupinou bez DM.³ U diabetiků však překvapivě nebyla častější pokročilá stadia CHŽI a výskyt komplikací CHŽI nebyl statisticky signifikantně rozdílný. Zdá se, že DM není negativním prognostickým faktorem pro průběh CHŽI, a ani výskyt hlubokých žilních trombóz, tromboflebitid a varikoflebitid (anamnestických i akutních) nebyl signifikantně rozdílný.⁶ Terapie CHŽI se mezi skupinami nelišila, avšak pacienti bez diabetu vykazovali vyšší adherenci k léčbě, v případě kompresivní terapie dokonce statisticky významně (79,5 % vs. 65 %).

Z uvedeného vyplývá, že u pacientů s CHŽI by se mělo intenzivně pátrat po diabetu, protože pacienti mohou profitovat z komplexní terapie, která by mohla vést k redukci komplikací. Také by bylo možné zabránit poškození tkání neadekvátní kompresivní terapií diabetiků s CHŽI a ischemickou chorobou dolních končetin.⁶

Odchylky v diagnostice CHŽI u diabetiků mohou pocházet z absence specifické bolesti při diabetické neuropatii, bolest může být atypická či modifikovaná přítomností ischemické choroby dolních končetin. V diferenciální diagnostice otoků při CHŽI je nutné zvažovat kromě přítomnosti hluboké žilní trombózy také Charcotovu osteoartropatii. Vyšetření je nutné doplnit o zjištění stavu makrocirkulace.

Léčba CHŽI

Cílem je eliminace příznaků a stabilizace nálezu (snížení žilní hypertenze) a zamezení progresi CHŽI, a to jak u nemocných s DM, tak bez něj.

Ke konzervativní terapii patří režimová opatření (redukce hmotnosti, změna povolání, pohyb, léčba zácpy, péče o kůži), farmakoterapie – venotonika (v případě symptomů s poruchou mikrocirkulace, zánětu, poruchy trofiky), kompresivní terapie (punčochy, bandáže) – pozor na kontraindikaci, kterou představují ischemická choroba dolních končetin III. a V. stadia podle Fontaina a otoky ze systémových příčin.

Radikální terapie eliminuje varixy a reflux či obstrukci v žilním systému. U diabetiků je nutné věnovat větší pozornost infekčním komplikacím po výkonu.

Venotonika

Jedná se o látky přírodní, semipřírodní nebo chemické. Třídí se do čtyř kategorií:

• benzopyrony (například mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce – MPFF, rutin, troxerutin, hesperidin, kumarin),
• saponiny (například Ruscus aculeatus, aescin),
• rostlinné extrakty (například Ginkgo biloba, centella asia­ti­ca),
• syntetické látky (například tribenosid, kalcium dobesilát, benzaron, naftazon).

Většina zmíněných venotonik má protiinfekční, antiedematózní a reologický efekt. Zlepšují žilní návrat a lymfatickou drenáž.

Cyclo 3 Fort

Přípravek společnosti Pierre Fabre obsahuje tři účinné látky: ruscus (150 mg), hesperidin (150 mg) a kyselinu askorbovou (100 mg), které mají pozitivní účinek na celou řadu symptomů souvisejících s cévní a lymfatickou nedostatečností, jako jsou např. pocit těžkých nohou, syndrom neklidných nohou, bolesti, otoky, parestezie dolních končetin, křeče v lýtku. Další indikací je symptomatická terapie hemoroidů.

Dávkování Cyclo 3 Fort je uživatelsky akceptabilní:

• při cévní a lymfatické nedostatečnosti se podává 2–3× 1 tobolka denně,
• v proktologii 2× 2–3 tobolky denně,
• udržovací léčba spočívá v užívání 2 tobolek denně (2× 1 tobolka).

Venotonický účinek je způsoben působením extraktu z ruscusu aculeatus, který vyvolává během 5–8 minut dlouhodobou žilní kontrakci, přičemž tento účinek není závislý na chladu. To znamená, že v chladu neischemizuje tkáně. Ruscus způsobující kontrakci žilní stěny snižuje příčinu venózní hypertenze.

Hesperidin a kyselina askorbová (vitamin C) podporují účinek ruscusu zvýšením kapilární rezistence a snížením kapilární permeability. Hesperidin má navíc protizánětlivý a anti­ede­ma­tóz­ní účinek a blahodárně působí na lymfatický systém. Kyselina askorbová má významnou roli při syntéze kolagenu a může podporovat účinky ruscusu a hesperidinu.

Odchylky v léčbě CHŽI u diabetiků

Základní léčba je stejná jako u pacientů bez diabetu. Je doporučena komplexní terapie, jak byla uvedena výše. K režimovým opatřením diabetici (a pacienti s metabolickým syndromem obecně) příliš neadherují. U komprese je nutné zvažovat kontraindikace (ischemická choroba dolních končetin). Zvláštní pozornost vyžadují diabetici při radikálních postupech – vždy je nutno zvážit kontraindikace výkonů a zabránit infekčním komplikacím, k nimž jsou obecně diabetici náchylnější.

Pro diabetiky jsou vhodná venofarmaka – deriváty rutinu, aescin, diosmin a kombinace hesperidinu, ruscusu a kyseliny askorbové.

Cyclo 3 Fort u diabetiků

Někteří pacienti při užívání kombinace hesperidinu, ruscusu a kyseliny askorbové udávali lepší kompenzaci diabetu (nižší glykemie). Otázkou však zůstává, zda může skutečně ovlivnit metabolismus glukózy. Může jít o interferenci kyseliny askorbové s výsledky laboratorních testů. Existují však literární zmínky, že hesperidin ve stravě (10 g/kg stravy) snižuje koncentraci glukózy tím, že reguluje aktivitu enzymů podílejících se na metabolismu glukózy (u diabetických potkanů).

Hesperidin má i další účinky: pozitivně ovlivňuje lipidové spektrum, které je u diabetiků výrazně alterováno (zvyšuje koncentraci HDL cholesterolu, snižuje koncentraci celkového cholesterolu), má mírný diuretický účinek, působí protektivně na endoteliální buňky vystavené hypoxii, zvyšuje koncentraci folátu (snižuje koncentraci homocysteinu).

Účinnost podle Evidence Based Medicine

Na sympoziu New Data on Chronic Venous Disease: A New Place for Cyclo 3 Fort v rámci kongresu European Venous Forum, který se konal v červnu 2017 v Portu, zcela jednoznačně zaznělo, že účinky kombinace Cyclo 3 Fort mají data (evidence based) stupně 1A (Grade 1A) ve vztahu k redukci bolesti, pocitu tíhy nohou, pocitu otoku dolních končetin, mravenčení, obvodu kotníku, objemu chodidla nebo dolní končetiny, únavy a skóre celkových příznaků (Global Symptoms Score).

Recentně provedl docent Tomáš Kvasnička observační studii (SEVEC) u 125 pacientů s CEAP do C3, která hodnotila také kvalitu života pacientů s CHŽI léčených Cyclo 3 Fort. Studie byla uveřejněna v roce 2020 a prezentována na 46. angiologických dnech s mezinárodní účastí v roce 2021.⁷

Během období sledování Cyclo 3 Fort významně snížil edém obou dolních končetin. Otok lýtka se po šestiměsíční léčbě snížil o 1,1 cm (p < 0,001). Obdobně se zmenšil obvod stehen o 1,4 cm (p < 0,001). Závažnost všech pozorovaných významných symptomů CHŽI (bolest, otok, napětí, pocit těžkých a neklidných nohou) se významně snížila již po třech měsících léčby.

Z hlediska změn zánětlivých parametrů se koncentrace fibrinogenu snížily: 3,49 g/l vs. 3,31 g/l (p < 0,001); hodnota C-reaktivního proteinu klesla z 3,14 na 3,01 mg/l (p = 0,005) a koncentrace FVIII 149,5 % vs. 140,12 % (p = 0,005), ostatní laboratorní parametry nebyly významně ovlivněny. V závěru autor uvádí: „Objektivně terapie Cyclo 3 Fort výrazně snižuje otoky dolních končetin. Subjektivně přináší pacientům úlevu od nepříjemných příznaků CHŽI a během terapie se snižují koncentrace výše uvedených prozánětlivých parametrů. Toto zjištění objektivizuje účinnost terapie Cyclo 3 Fort u pacientů s CHŽI.“⁷

Nežádoucí účinky Cyclo 3 Fort

Podle Souhrnu údajů o přípravku (SPC, EMA, SÚKL) byly nejčastěji udávány průjem a bolest břicha, méně často nespavost, dyspepsie, nauzea, erytém, pruritus, svalové křeče, bolesti v končetinách; vzácně pak nervozita, vertigo, otologické potíže, aftózní stomatitida, gastrointestinální potíže, zvýšení koncentrace ALT, periferní chlad, žilní bolest.

Podle vlastní zkušenosti MUDr. Vladimíry Fejfarové vykazuje Cyclo 3 Fort výbornou toleranci, pouze u jednoho labilního diabetika 1. typu byly pozorovány častější hypoglykemie. S nežádoucími účinky uvedenými v SPC se v reálné praxi často nesetkává.

Shrnutí

Závěrem doktorka Fejfarová shrnula, že v léčbě CHŽI a dalších abnormalit má Cyclo 3 Fort své místo. Jde o kombinaci dvou venofarmak a antioxidačně působící kyseliny askorbové, která může díky své roli při syntéze kolagenu dále podporovat účinky hesperidinu a výtažku z listnatce (ruscus). Také v komplexní terapii CHŽI u diabetiků, u nichž je žilní onemocnění častější než v obecné populaci, jsou pleiomorfní účinky tohoto přípravku pro pacienty přínosem.

Podle prezentace MUDr. Vladimíry Fejfarové, Ph.D.

Literatura

1. Lurie F, et al. The 2020 update of the CEAP classification system and reporting standards. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2020;8:342–352.
2. Musil D. Co nového přináší aktualizace CEAP klasifikace chronického žilního onemocnění z roku 2020? Vnitř Lék 2021;67:143–148.
3. Lurie F, et al. Venous and Lymphatic Disorders. J Vasc Surg 2020;8:342–352.
4. Bouzeghrane F, et al. Deep vein thrombosis resolution is impaired in diet‑induced type 2 diabetic mice. J Vasc Surg 2008;48:1575–1584.
5. Mani R, et al. Prevalence of deep venous incompetence and microvascular abnormalities in patients with diabetes mellitus. Int J Low Extrem Wounds 2011;10:75–79.
6. Fejfarová V, et al. The relationship between chronic venous insuficiency and diabetes mellitus. Int Angiol 2017;36:90–91.
7. Kvasnička T. Clinical monitoring of venopharmaceutical effect of cyclo 3 fort (SEVEC) in patients with venous insufficiency. Kazuistiky v angiologii. Sborník abstrakt 46. angiologických dní. 2021.