Chronická tromboembolická plicní hypertenze
Předsedající symposia připraveného společností Actelion, prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., v úvodu upozornil na dvě zajímavé okolnosti.
Za prvé na to, že chronická tromboembolická plicní hypertenze je zvláštní, značně paradoxní klinickou jednotkou – neznáme její přesnou incidenci (data z literatury se rozcházejí), a nevíme přesně ani to, jak, u koho, proč a jak často vzniká – a přesto ji dnes dokážeme poměrně úspěšně léčit jak chirurgicky, tak medikamentózně. A za druhé na to, že v týmu přednášejících se setkávají dvě generace lékařů. Prof. MUDr. Jiří Widimský, DrSc., se plicní hypertenzí zabýval v době, kdy většina účastníků symposia ještě ani nebyla na světě, a doc. Jansa je jedním z těch, kdo se v době publikace prvních Widimského výsledků na toto téma teprve měli narodit.
Chronické důsledky akutní plicní embolie – co je třeba sledovat?
Prof. J. Widimský vyšel v prvním sdělení symposia z konstatování, že většina akutních plicních embolií zůstává bohužel v klinické praxi nepoznána, přičemž situace dnes se příliš neliší od situace před více než dvaceti lety. V roce 1985 bylo ve špičkovém pracovišti IKEM správně diagnostikováno jen asi 50 %, v terénním zařízení (nemocnice Liberec) pouze 30 %; dnešní data nejen od nás, ale např. i z USA, hovoří o stejném rozpětí (30–50 %).
To je velmi závažné především vzhledem k tomu, že akutní plicní embolie jsou relativně časté (kolem 10 000 ročně) a zatímco mortalita pacientů se správně rozpoznanou a léčenou plicní embolií činí v průměru pouze 6–8 %, u nemocných s nepoznanými a neléčenými emboliemi je to až 30 %. A pochopitelně u nemocných s neléčenou plicní embolií, kteří ji přežijí, lze předpokládat častější vznik chronické tromboembolické plicní hypertenze; ta se vyvíjí u 0,1–0,5 % z nich. To však může být podhodnoceno, přesná data neznáme. Rovněž to, jaký je vztah mezi chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí a poznanou/léčenou versus nepoznanou/neléčenou akutní plicní embolií, není bohužel přesně známo.
Podle práce ze Stockholmu sledující 78 pacientů po plicní embolii byly známky plicní hypertenze nebo dysfunkce pravé komory přítomny ještě po jednom roce u 44 % z nich a chronická tromboembolická plicní hypertenze se vyvinula u 5 %. Za rizikové faktory pokládají autoři věk nad 70 let (podle jiných prací jde však naopak o věk mladší), systolický tlak v plicnici > 50 mm Hg (v tom se práce shodují) a výskyt srdečního selhání. Nelze však vyloučit, že nešlo o první embolii a že někteří pacienti neměli chronickou tromboembolickou plicní hypertenzi již dříve.
Opětovně citována je studie Pengeho na větším souboru 223 pacientů, kde výskyt dosahoval ještě po dvou letech 3 %; ovšem ani zde nebylo známo, kolik nemocných mohlo mít chronickou tromboembolickou plicní hypertenzi již na základě předchozích embolií. V této práci byly za rizikové faktory považovány především předchozí výskyt plicní embolie, mladší věk, velký perfuzní defekt a idiopatická plicní embolie (bez známého vyvolávacího faktoru).
Je třeba dodat, že existuje několik typů chronické tromboembolické plicní hypertenze – s obstrukcí proximálních anebo distálních plicních tepen, a s trombózou plicních tepen vzniklou in situ. Kromě toho je situace komplikována také tím, že ani patologové nejsou vždy schopni organizované žilní tromby a tromby vzniklé in situ rozlišit.
Pokud jde o dlouhodobou prognózu, již v naší studii z roku 1982 jsme zjistili, že plicní hypertenze progredovala u těch nemocných, kteří měli střední tlak v plicnici > 30 mm Hg, a zhoubná prognóza byla zejména při tlaku > 50 mm Hg. Naše nálezy byly později potvrzeny polskými autory, podle nichž je střední tlak v plicnici u přežívajících významně nižší (do 30 mm Hg), než u zemřelých (55 mm Hg); liší se rovněž v toleranci zátěže a přítomnosti CHOPN.
Z našich nálezů jsme také již tehdy věděli, že ne všichni nemocní s opětovnými plicními emboliemi měli plicní hypertenzi, a naopak že plicní hypertenze byla nejčastěji zjišťována u tzv. skryté plicní embolizace. Langová ve Vídni shromáždila soubor 142 pacientů, z nichž plných 63 % nemělo vůbec žádnou známku symptomatické žilní tromboembolie. Z hodnocení chronických důsledků plicní embolie perfuzním scanem vyplynulo, že reziduální defekty lze najít po třech měsících u 60 % pacientů, přičemž reperfuze nekorelovala ani s věkem, ani s klinickou závažností plicní embolie, avšak pravděpodobnost regrese tromboembolie se zmenšovala s přítomností kardiovaskulárního onemocnění. U osmnácti pacientů byl perfuzní defekt po třech měsících nejméně padesátiprocentní. Francouzka Jardinová publikovala podobné sledování, provedené technikou spirální CT – úplné rozpuštění plicní embolie zjistila po jednom roce u 48 % pacientů. Známky chronické tromboembolické plicní hypertenze mělo v této studii až 7 % osob.
Lze tedy uzavřít, že za šest měsíců od akutní plicní embolie má určitá rezidua jak na spirální CT, tak na plicní scintigrafii asi polovina nemocných, úplné rozpuštění embolie lze po šesti měsících zjistit u méně než poloviny postižených. Omezením uvedených studií je ovšem to, že postrádají hemodynamické údaje. Příčiny neúplného rozpuštění u léčené plicní embolie zatím známy nejsou.
Nejlepší údaje o plicních emboliích léčených trombolýzou přinesla práce Meneveau a spol.(2003) s relativně velkým souborem téměř 200 pacientů. Šlo výhradně o masivní a submasivní plicní embolie, takže lze u všech už na počátku předpokládat dysfunkci pravé komory – nicméně po 24–48 hodinách byla pokračující dysfunkce zjištěna jen u 18 %. Dlouhodobá prognóza masivní a submasivní plicní embolie léčené trombolýzou závisela v této práci na některých prediktorech mortality, jako je věk či přetrvávání plicní cévní obstrukce > 30 % po trombolýze.
McIntyre již v roce 1971 ukázal, že systolický tlak v plicnici > 70 mm Hg nebo střední tlak v plícnici > 50 mm Hg v době diagnózy plicní embolie nutí lékaře myslet na možnost chronické komponenty v době vzniku akutní plicní embolie – tedy že se může jednat o pacienta, u něhož nejde o první ataku.
Co tedy vše o chronické tromboembolické plicní hypertenzí neznáme?
její celkový výskyt;
jak často se jedná o skutečnou opakovanou embolizaci;
jak často se jedná o chronické důsledky akutní plicní embolie;
jak často se jedná o trombózu vzniklou v plicnici in situ.
Z velké části vyplývají naše nedostatečné znalosti z toho, že pacienti po akutní plicní embolii nejsou systematicky sledováni. Z toho také vyplývá návrh Perrota (Chest, 2007) na novou stratifikaci dle stupně plicní hypertenze v době akutní plicní embolie:
Pacienty se systolickým tlakem v plicnici < 35 mm Hg není třeba sledovat;
Pacienti se systolickým tlakem v plicnici 35–50 mm Hg představují rizikovou skupinu a je vhodné je monitorovat echokardiograficky po šesti měsících;
Nemocní se systolickým tlakem v plicnici > 50 mm Hg jsou výrazně rizikoví, vykazují progresi během 6–12 měsíců i při antikoagulační léčbě, a proto je třeba je (po vyloučení jiných příčin plicní hypertenze) odeslat do specializovaného centra.
Pacienti s akutní masivní a submasivní plicní embolií, zejména idiopatickou, by měli být echokardiograficky vyšetřeni nejen při vzniku embolie, ale i před propuštěním, a to z hlediska vymizení známek dysfunkce pravé komory nebo známek plicní hypertenze.
Podle českých doporučení je třeba při přetrvávání známek dysfunkce pravé komory nebo známek plicní hypertenze provést echokardiografické vyšetření znovu za tři měsíce, a pokud nedochází k ústupu, je na místě kontrola plicním scanem nebo spirálním CT. Symptomatologie totiž nemusí přinést specifické nálezy, anebo je přináší až příliš pozdě.
Sledováni by měli být nemocní:
s masivní a submasivní plicní embolií;
s idiopatickou plicní embolií;
s opakovanými plicními emboliemi;
a také raritní nemocní se subakutní plicní embolií a samozřejmě pacienti s rizikovými faktory trombózy.
Současné možnosti léčby chronických důsledků akutní plicní embolie
Také doc. P. Jansa ve svém sdělení připomněl jednak paradox, na který upozornil prof. Widimský, jednak význam práce kolektivu M. Riedel, V. Staněk, J. Widimský, I. Přerovský (Chest 1982;81:151‑8), která je v písemnictví týkajícím se chronické tromboembolické plicní hypertenze citována dodnes. Tato práce mj. dokumentuje, jak špatná byla tehdy – a vlastně až do roku 2005 – prognóza pacientů léčených konvenční léčbou. To se začalo měnit nejprve se zavedením chirurgické léčby, takže na čas převládl názor, že chronická tromboembolická plicní hypertenze je choroba především chirurgická a lze ji také u většiny pacientů chirurgicky řešit. Mechanická komponenta, která vede k uzávěru velkých částí plicního řečiště, je nesporně u velké části pacientů natolik významná, že její odstranění (vybavení velkých trombů, respektive endarterií) vede k poklesu tlaku v plicnici. Endarterektomie je metoda stará již asi půl století, nicméně významný pokrok byl zaznamenán teprve v posledních dvou desetiletích. Jde o komplikovaný výkon prováděný v kompletní cirkulační zástavě a v hluboké hypotermii, který musí chirurg provést během jedné hodiny a odebrat při něm komplikovaný organizovaný útvar z velmi delikátního terénu. K chirurgické léčbě jsou indikováni pouze symptomatičtí pacienti, kteří mají alespoň středně těžkou plicní hypertenzi a mají anamnézu nejméně tři měsíce dokumentované účinné antikoagulační léčby. Podstatné je, že trombotická léze musí být chirurgicky dostupná, což lze posoudit na základě angiografie v konfrontaci s hemodynamickým a klinickým stavem nemocného. Pokles tlaku v plicnici po endarterektomii dramatickým způsobem zlepšuje kvalitu života nemocných i jejich dlouhodobou prognózu.
V České republice je metoda dostupná v pražském Centru pro léčbu plicní hypertenze (1. LF UK a VFN, doc. MUDr. J. Lindner, CSc.), kde bylo zatím k výkonu indikováno 82 a operováno 75 pacientů s velmi těžkou prognózou, přičemž mortalita kolem 5 % je srovnatelná s nejlepšími zahraničními pracovišti. Pokud je výkon správně indikován a proveden, a tlaky klesnou na normální hodnoty, zlepšuje se i vzdálenost v šestiminutovém testu chůzí, která se blíží hodnotám v běžné populaci, a zřejmý je i echokardiografický efekt.
Ne u všech pacientů se však daří takto radikální změny dosáhnout; existuje asi 20–25 % nemocných, u nichž tlaky v plicnici na normální hodnoty neklesnou, chirurgický výkon vede jen k nevelkému hemodynamickému a klinickému efektu a funkční zlepšení nenastane. Ne všichni nemocní mohou také být k chirurgickému výkonu indikováni (kontraindikací jsou různé komorbidity, periferní postižení atd.)
Naštěstí chirurgická léčba již dnes není jediná možnost a současné léčebné přístupy tedy spočívají na třech pilířích.
Prvním a klíčovým zůstává endarterektomie (na rozdíl od embolektomie, která je indikována u akutní plicní embolie); jde o elektivní výkon, jehož podstatou je odstranění organizovaného trombu a části stěny plicnice.
U malé části pacientů se zkouší angioplastika, což je však metoda zatím nedostatečně zhodnocená.
Stále větší roli hraje farmakoterapie, která vychází z předpokladu, že v části řečiště, které není emboly obturováno a kudy protéká zbytek srdečního výdeje, dochází k podobným morfologickým remodelačním změnám jako u plicní arteriální hypertenze, kde je právě farmakoterapie základním kamenem terapie.
Dnes jsou k dispozici celkem tři skupiny farmak, které byly testovány u chronické tromboembolické plicní hypertenze, přičemž nadějných výsledků prokázaných randomizovanými klinickými studiemi se dosahuje pouze s duálním antagonistou endotelinových receptorů bosentanem (Tracleer).
Podávání bosentanu vede u pacientů kontraindikovaných k operaci nebo u těch, kde výkonem nebylo dosaženo radikálního efektu, již po třech měsících k významnému poklesu plicní cévní rezistence a k prodloužení vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí. Větší efekt byl pozorován u pacientů po chirurgickém výkonu, ale ke zlepšení došlo i u nemocných primárně inoperabilních; zdá se proto, že na cestě ke zlepšení bylo odstranění mechanické komponenty prvním krokem, odstranění komponenty funkční pak krokem druhým, a jde tedy o vhodnou léčbu pro nemocné s ne zcela dobrým výsledkem operace s reziduální plicní hypertenzí. Vzhledem k tomu, že zlepšení hemodynamických parametrů je úzce spjato s kvalitou života a s prognózou nemocných, dochází i k jejich zlepšení – snižuje se dušnost hodnocená Borgovou škálou i některé biomarkery, jež jsou rovněž těsně spjaty s prognózou, a byl pozorován trend ke zlepšení funkční třídy dle NYHA.
Na základě těchto skutečností dnes pro léčbu nemocných s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí platí následující algoritmus:
Většina (60–70 %) pacientů je indikována k chirurgickému řešení; pokud je úspěšné, zůstává nadále jen doživotní chronická antikoagulační léčba.
Pokud chirurgický výkon nevede k radikálnímu zlepšení, nabízí další možnost farmakoterapie.
Farmakoterapie je řešením rovněž pro nemocné s distální lézí, polymorbidní nebo pro ty, u nichž chirurgické řešení nepřipadá v úvahu z jiných důvodů.
Poslední možností je pak transplantace plic, i když zatím prognóza je horší než při endarterektomii plicnice.
Lze tedy shrnout, že od doby publikace práce M. Riedla, prof. Widimského a spolupracovníků se díky novým možnostem diagnostiky a léčby osud nemocných s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí zásadním způsobem zlepšil.
Měřítka účinnosti léčby plicní arteriální hypertenze
Nad reálnými možnostmi hodnocení účinnosti léčby plicní arteriální hypertenze se v závěrečné přednášce zamýšlel prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc. Východiskem jeho úvah se stal fakt, že cílové ukazatele léčby u pacientů s plicní hypertenzí, podobně jako u jiných chorob s vzácnějším výskytem, nesplňují vždy klasické pojetí typické pro choroby všeobecně rozšířené; klasické morbiditní a mortalitní studie prakticky nelze uskutečnit a přímý průkaz zlepšování dlouhodobého přežívání nemocných většinou neexistuje. Proto se ani na léky užívané k jejich léčbě nevztahují klasicky užívané sledované parametry a je třeba hledat ukazatele jiné. V případě plicní hypertenze je to např. modifikovaná funkční třída dle NYHA (čím vyšší třída, tím horší prognóza), výsledek šestiminutového testu chůzí (FDA akceptoval tento ukazatel jako relevantní náhradní ukazatel účinnosti) a – pravděpodobně nejdůležitější klinický ukazatel – doba do klinického zhoršení. Ve studiích s bosentanem byl čas do zhoršení klinického stavu pacienta definován jako kombinovaný ukazatel (nejkratší čas, než dojde k úmrtí/přerušení léčby v důsledku zhoršení PAH/hospitalizaci pro zhoršení PAH/zahájení léčby prostanoidem).
Kromě toho se užívá rovněž tradičních sekundárních ukazatelů, jako jsou kvalita života, hemodynamika (významnými prediktory prognózy jsou tlak v pravé síni, střední tlak v plicnici a srdeční výdej), tolerance zátěže, echokardiografie či biomarkery; při jejich užití a interpretaci je však třeba určité opatrnosti a zkušenosti.
I prof. Linhart ukázal, že duální inhibitor endotelinových receptorů bosentan významně zlepšuje většinu z uvedených ukazatelů, a zejména pak statisticky významně zlepšuje klinický stav pacientů a jejich dlouhodobou prognózu. Pokud jde o dobu do klinického zhoršení, která vlastně jako sledovaný parametr nahrazuje morbiditu a mortalitu, vychází v dosud provedených studiích ze všech studovaných přípravků nejlépe, a to statisticky významně, u bosentanu. Porovnání hlavních parametrů u různých přípravků je dobře vidět v tabulce na straně nahoře.
V tomto kontextu stojí za zmínku studie BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension), která vyšla z hypotézy, že při chronické tromboembolické plicní hypertenzi dochází ke zvýšení počtu a aktivity receptorů ETB, což by mělo být možno duálním antagonistou endotelinových receptorů bosentanem ovlivnit. Jde o dvojitě slepou, randomizovanou, placebem kontrolovanou, paralelně uspořádanou studii fáze III, v níž bosentan u pacientů s neoperovatelnou chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí významně zlepšuje kardiopulmonální hemodynamické parametry včetně plicní cévní rezistence a srdečního indexu.
Zdroj: