Chronická obstrukční plicní nemoc - Od patogeneze k terapii

Na základě konsensu skupiny odborníků Americké a Evropské pneumologické společnosti (American Thoracic Society, ­European Respiratory Society) je chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) definována jako preventabilní a léčitelné onemocnění ­charakterizované omezením dechového proudu, které vzniká na podkladě zánětu a není plně reverzibilní. V této definici je tedy výslovně zmíněna úloha zánětu v patogenezi CHOPN. Zánět se podílí na obstrukci bronchů, strukturálních změnách a mukociliární dysfunkci, s příslušnými klinickými projevy. Přestože CHOPN postihuje primárně plíce, působí též závažné ­systémové poruchy.³¹ Obdobná definice je obsažena ve směrnicích Světové iniciativy pro CHOPN (Global Initative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) z roku 2006 (www.goldcopd.org). V tomto přehledovém článku jsou uvedeny nové ­experimentální údaje o patogenezi CHOPN, se zřetelem na současné terapeutické metody a předpokládané budoucí koncepce. Moderní terapie chronické obstrukční plicní nemoci se stále více zaměřuje na patofyziologické mechanismy, na rozdíl od ­dřívější převážně symptomatické léčby.

Patogeneze

Zánětlivý proces v plicích

Jak bylo prokázáno ve vzorcích plicní tkáně získaných při bronchoskopii nebo chirurgickém výkonu a rovněž vyšetřením bronchiálního sekretu, u pacientů s CHOPN jsou ve velkých i malých dýchacích cestách přítomny výrazné zánětlivé změny. Tyto změny lze zjistit již v časném stadiu CHOPN, během dalšího průběhu onemocnění dochází k jejich progresi. Zánět a de­strukce plic jsou zřejmě paralelně probíhající procesy, které se vzájemně podmiňují (obr. 1).

Na vzniku zánětu a pravděpodobně též na jeho udržování mají vý­znamný podíl makrofágy. U pacientů s CHOPN dochází k pěti‑ až desetinásobnému zmnožení alveolárních makrofágů v dýchacích cestách, v plic­ním parenchymu a v broncho­alveolárních lavážích. Počet makrofágů v dýchacích cestách koreluje s tíží onemocnění.²⁴ Množí se též důkazy o úloze epitelových buněk v zánětlivém procesu; podle současných představ má aktivace epitelových buněk za následek migraci lymfocytů a neutrofilních granulocytů. Dosud se nepodařilo přesně objasnit mechanismus akumulace CD8‑pozitivních lymfocytů T. Recentní studie prokázaly, že se v malých dýchacích cestách vyskytují také četné lymfo­cyty B a dochází ke zmnožení bronchiální lymfatické tkáně.³²

Porucha rovnováhy mezi proteázami a antiproteázami

Hypotéza, podle níž je příčinou emfyzému destrukce elastických vláken elastázami, vznikla zhruba před čtyřiceti lety, a to na podkladě klinických pozorování C. B. Laurella a S. Erikssona. Tito autoři jako první popsali pacienty s geneticky podmíněnou deficiencí α₁‑antitrypsinu, nej­důležitějšího inhibitoru neutrofilní elastázy.^16,17 Předpokládá se, že relativní převaha proteáz nad antiproteázami má za následek patologicky zvýšenou vnímavost plic k destruktivním procesům, a tím k emfyzému.

Reaktivní kyslíkaté metabolity

Reaktivní kyslíkaté metabolity, často též nepřesně označované jako kyslíkové radikály, jsou potenciálně škodlivé látky, které vyvolávají oxidační stres a podílejí se na patogenezi různých onemocnění i na procesu stárnutí. Fyziologická úloha reaktivních kyslíkatých metabolitů pravděpodob­ně spočívá v přenosu buněčných signálů a v regulaci transkripce, s cí­lem zachování intracelulární homeostázy. Naproti tomu oxidační stres se vyznačuje nadbytkem těchto substan­cí, což může způsobit poškození bu­něk v dů­sledku chemických reakcí s proteiny, nukleovými kyselinami a lipidy.

Apoptóza

Jako apoptóza se označuje přesně ří­zený mechanismus programované bu­něčné smrti. Tímto způsobem se eliminují speciálně označené buňky, kte­ré jsou nežádoucí, poškozené nebo infikované. V současné době jsou zná­my různé patologické stavy vedoucí k apoptóze. Přibývá důkazů, že při CHOPN dochází v plicní tkáni k po­ruše rovnováhy mezi apoptózou a pro­liferací buněk.

Systémové komplikace

Kromě typických důsledků pokročilé obstrukce dýchacích cest a emfyzému, jako jsou lokální zánětlivé komp­likace a oslabení bazálních obranných mechanismů v plicích, vyskytují se při CHOPN též systémové poruchy – patří k nim úbytek hmotnosti, kachexie, osteoporóza, ztráta svalové hmoty, chronické srdeční selhání, progrese aterosklerózy, deprese a ná­dorová onemocnění.

Léčba

Prevence

Nejúčinnější opatření v prevenci a léč­bě CHOPN se týkají kouření tabáku. Všechny formy nikotinových náhra­žek (žvýkačky, náplasti, sublinguální tablety) zvyšují procento úspěšnosti odvykací léčby.³³ Cennou pomocí při odvykání mohou být též preparáty z jiných lékových skupin, např. antidepresivum bupropion. Další slibnou možnost volby představuje parciální antagonista nikotinu vareniclin, který je podle několika studií účinnější než bupropion. V současné době se zkoušejí další léky k odvykání kouření, jako je rimonabant, který byl po­volen k registraci v evropských ze­mích; dosud se používal převážně ke snížení příjmu potravy u obézních pacientů. Rimonabant zasahuje do endogenního kanabinoidního systému, působí jako blokátor receptorů CB₁.²⁷ Ve Spojených státech amerických tento lék nebyl schválen vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům (deprese), v Evropě o tomto riziku probíhá diskuse. Depresivním pacientům se rimonabant nesmí po­dávat. Jako pomoc při odvykání kouření se osvědčil též blokátor niko­tinových receptorů mecamylamin v kombinaci s nikotinovou náplastí,¹⁰ dále přicházejí v úvahu inhibitory monoaminoxidázy a blokátory dopaminergních receptorů D₃.

Nefarmakologická léčba

V nových národních i mezinárodních směrnicích se klade zvýšený důraz na nefarmakologickou léčbu CHOPN. Ve stadiích II až IV tvoří základní součást léčby rehabilitace, ať už prováděná ambulantně nebo bě­hem hospitalizace. Nejlepších výsledků lze dosáhnout kombinací rehabi­litace s dechovými cvičeními, po­případě s některými sporty. Bylo ­pro­kázáno, že rehabilitace zvyšuje u pa­cientů s CHOPN toleranci zátěže, snižuje dušnost, zlepšuje kvalitu života a příznivě ovlivňuje psychické reakce na chronické onemocnění (strach, deprese).^36,37

Medikamentózní léčba

Obrázek 2 shrnuje směrnice pro medikamentózní léčbu v jednotlivých stadiích CHOPN. V současné době probíhají lékové studie nových preparátů s prodlouženým účinkem z lékových skupin β₂‑sympatomime­tik a anticholinergik. K β₂‑sympato­mi­metikům se zvláště prolongovaným působením (ultra‑long‑acting) patří arformeterol, carmoterol a indacaterol; jejich účinek trvá déle než 24 hodin, takže mohou být aplikovány jedenkrát denně.^3,20 Ve vývoji nebo v klinickém zkoušení jsou různá dlouhodobě působící anticholinergika, např. kvartérní amoniová sloučenina glykopyrolát, jehož broncho­dilatační účinek lze prokázat ještě za 30 hodin po inhalaci.^7,12

Dlouhodobá oxygenoterapie

Až dosud jde o jedinou léčebnou metodu, která u CHOPN průkazně snižuje mortalitu.¹ Indikací k dlouho­dobé oxygenoterapii je:

1.  PaO₂ ≤ 55 mm Hg, bez hyper­kapnie nebo s hyperkapnií;

2.  PaO₂ 55–59 mm Hg u pacientů s plicní hypertenzí, periferními edémy při chronickém srdečním selhání nebo s polyglobulií (hematokrit > 55 %).

Nové experimentální léčebné metody

Reparace alveolů

Zkoušejí se retinoidy, deriváty kyseliny retinové, o nichž je známo, že se v perinatálním období podílejí na vývoji plicních alveolů.^21,33 V experimentech na zvířatech bylo prokázáno, že kyselina retinová omezuje vý­voj emfyzému.¹⁹ Tento účinek však nepotvrdila klinická studie publikovaná v roce 2006, v níž byla kyselina retinová podávána po dobu šesti měsíců 148 pacientům a celková doba sledování činila osmnáct měsíců. Léčba neovlivnila plicní funkce včetně difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DL_CO) ani stupeň emfyzému stanovený CT‑denzitometrií.²³ V současnosti probíhá velká mezinárodní studie, v níž se zjišťuje vliv retinoidů u pacientů s deficiencí α₁‑antitrypsi­nu; tato studie by měla být dokončena v polovině tohoto roku.

Inhibitory chemokinů

Migraci neutrofilních granulocytů na podkladě chemotaxe vyvolávají mj. interleukin IL‑8 a leukotrien B₄ (LTB₄).³³ Inhibice těchto chemokinů by u pacientů s CHOPN mohla zabránit patologické akumulaci neutrofilů v dýchacích cestách. Dosud se však nepodařilo prokázat, že inhibitory IL‑8 anebo antagonisté LTB₄ mají výrazný terapeutický účinek.¹⁸

Inhibitory proteinkinázy p38 MAPK

Tvorba zánětlivých cytokinů, jako jsou interleukin IL‑8, tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) a matrixové metaloproteiny (MMP), je řízena proteinkinázou aktivovanou mitogenem p38 (p38 MAPK).³³ Ve fázi vývoje jsou různé inhibitory této proteinkinázy, např. SB 203580, SB 239063, SB 681323, RWJ 67657 a SD‑282.² In vitro bylo prokázáno, že inhibice ­proteinkinázy p38 MAPK snižuje uvolňování TNFα a GM‑CSF (faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů) z lidských makrofágů přítomných v plicích, kdežto sekrece interleukinu IL‑8 není ovlivněna.²⁵

Inhibitory fosfodiesterázy

Zatímco theophyllin působí jako ne­selektivní inhibitor fosfodiesterázy (PDE), novější léčiva tlumí selektivně fosfodiesterázu typu 4 (PDE₄).³³ Účinek izoenzymu PDE₄ se vysvětluje in­terakcí s metabolismem cAMP v zá­nětlivých buňkách a v buňkách hladkého svalu. Dosud byly publikovány studie se dvěma léčivy z této skupiny, roflumilastem a cilomilastem. Bylo zjištěno, že inhibitory PDE₄ snižují vý­skyt CD8‑pozitivních lymfocytů a ma­kro­fágů v bronchiální sliznici, přičemž se nemění koncentrace interleukinu 8 ani počet neutrofilních granulocytů.⁹ Při léčbě inhibitory PDE₄ byl pozorován významný vzestup FEV₁.

Inhibitory TNFα

Tumor nekrotizující faktor α má dů­ležitou úlohu v kaskádě zánětu, a tedy též u CHOPN;^15,33 zesiluje chemotaxi, zvyšuje sekreci interleukinu IL‑8 a ma­trixové metaloproteázy 9 (MMP 9).^4‑6 Protrahovaný úbytek hmotnosti u pa­cientů s CHOPN koreluje s procesy, které vyvolává TNFα.⁸ V první placebem kontrolované pilotní studii bylo léčeno infliximabem (protilátkou anti­‑TNFα) 22 pacientů (střední FEV₁, 80 % náležitých hodnot), příznivý terapeutický účinek se však nepodařilo pro­kázat. Ani v následující studii u pa­cientů se středně závažnou až těžkou formou CHOPN nepřinesl infliximab očekávaný prospěch. V aktivně léčené skupině byl zjištěn vyšší výskyt maligních onemocnění a pneumonií, rozdíl proti placebu však nedosáhl statistické významnosti.^22,28

Statiny

Kromě hypolipidemického účinku se statiny vyznačují antioxidačními a pro­tizánětlivými vlastnostmi. Ukazuje se, že tato léková skupina může příznivě ovlivnit průběh CHOPN. U pacientů léčených statiny byla např. prokázána nižší mortalita exacer­bací.^14,26,33

Tetracykliny a makrolidová antibiotika

Také tetracykliny a makrolidová antibiotika mají protizánětlivé a imunomodulační účinky, které přesahují specifické mechanismy antibakteriálního působení.^11,33 Tetracykliny např. inhibují matrixové metaloproteázy a tlumí stimulační účinek vaskulárního endoteliálního růstového faktoru na proliferaci hladkých svalových buněk při remodelaci cév.³⁴ Některé experimentální nálezy naznačují, že patologické změny cév malého kalibru mají důležitou úlohu také v patogenezi CHOPN.³⁰ O makrolidech je známo, že ovlivňují chemotaxi neutrofilů a jejich pronikání do epitelu dýchacích cest; tlumí tvorbu zánětlivých cytokinů a reaktivních kyslíkatých látek, rovněž omezují produkci hlenu. Vlivem makrolidových antibiotik se zvyšuje intenzita apoptózy neutrofilních granulocytů a zlepšuje se mukociliární funkce.¹³

Ovlivnění tvorby hlenu

Častou stížností kuřáků je vykašlávání velkého množství sputa. U pa­cientů s CHOPN, kteří mají zvýšenou sekreci hlenu, byl pozorován rychlejší úbytek plicních funkcí, spo­lu s vyšším výskytem exacerbací.²⁹ Terapeutický účinek mukolytik však není přesvědčivý, až na ojedinělé případy, a proto se hledají nová léčiva. Bylo např. prokázáno, že tvorbu hlenu v Becherových buňkách zvyšuje re­ceptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), není však dosud známo, jaký je vliv inhibitorů tohoto faktoru.³⁵

Závěry pro praxi

Léky, které jsou dosud k dispozici, mohou ovlivnit průběh CHOPN jen částečně.

Přes veškerou léčbu onemocnění zpravidla progreduje.

Výskyt akutních exacerbací CHOPN, které pacienta zvláště ohrožují, lze účinnou léčbou snížit asi o jednu třetinu.

V současné době probíhá vývoj nových léčiv, která by mohla výrazně snížit morbiditu a mortalitu pacientů s CHOPN a zlepšit jejich kvalitu života. Terapie se zaměřuje nejen na patologické změny v plicích, ale též na systémové projevy onemocnění.

Zdroj: