Chřipka
SOUHRN
Přestože si většina populace pod pojmem chřipka představí nezávažné onemocnění, chřipková pandemie a její důsledky ukazují, že je toto onemocnění podceňováno. Vzhledem k omezeným možnostem léčby je velice důležitá prevence, v níž nejvýznamnější roli hraje očkování proti chřipce
Klíčová slova: chřipka / influenza / vakcína proti chřipce / chřipková pandemie / virus chřipky
SUMMARY
Even though that most of the population considers influenza as banal diseases recent pandemia and its consequences shows that this diseases is actually under estimated. Because of restricted options in treatment, prevention should be the main aim. And in prevention, the most important is the vaccine against influenza.
Keywords: flu / influenza / vaccine against flu / pandemia of influenza / virus of influenza
ÚVOD
Chřipka je považována za jedno z nejběžnějších horečnatých onemocnění. Je přenášena kapénkovou cestou, a tudíž vysoce nakažlivá, a způsobují ji viry chřipky, které se vyskytují ve třech typech A, B a C.
Během epidemií, pro které je typický sezonní výskyt, se onemocnění chřipkou objevuje mezi všemi věkovými skupinami a napadá vysoké procento populace. U většiny postižených jde o samoúpravné onemocnění bez dalších následků, nicméně komplikace jak primární, tzn. způsobené virem chřipky, tak sekundární, vzniklé následkem bakteriálních superinfekcí, mohou vést k nutnosti hospitalizace pacientů, zvýšenému počtu pracovních neschopností a přetížení zdravotnických zařízení zvýšeným počtem akutně nemocných. V některých případech mohou vést i k úmrtí postiženého. V České republice má chřipka a její komplikace na svědomí 2 % všech úmrtí, obětí chřipky je dvojnásobné množství než obětí dopravních nehod.
HISTORIE
První známé záznamy dokládající výskyt onemocnění, jejichž průběh odpovídá chřipkovým epidemiím, pocházejí již z 16. století. Alternativní název influensa je ještě mnohem starší a zřejmě pochází ze 14. či 15. století. Tehdy Florenťané připisovali velký význam vlivu planet na osudy lidí, na vznik a šíření nemocí. Předpokládá se tedy, že název influensa vzešel z italského „influentia“ (vliv).
Malé či větší epidemie se objevují zhruba každé tři roky. Závažnější epidemie mnohem většího rozsahu se objevují s frekvencí menší a jsou nazývány pandemiemi. První dokumentovaná, u níž se popis onemocnění shoduje s chřipkovými příznaky, se objevila v roce 1580. Od té doby bylo popsáno celkově 31 dalších pandemií. Ta největší a nejznámější, nazývaná španělská chřipka, se objevila v letech 1918–1919, kdy během tří vln zapříčinila smrt asi 20 milionů lidí na celém světě.
V 19. století se předpokládalo, že původcem onemocnění je bakterie Haemophilus influenzae (tzv. Pfeiferův bacil). Až izolace viru chřipky typu A v roce 1933 Smithem a spol. již bezprostředně vedla k identifikaci virů influenzy jako k původcům zmiňovaných epidemií a pandemií. Krátce nato v roce 1939 byl Francisem izolován typ B, v roce 1950 Taylor izoloval virus chřipky typu C. Vývoj testů a vakcín na sebe nenechal dlouho čekat – první úspěšné pokusy se datují do 30. a 40. let 20. století.
KLASIFIKACE A MORFOLOGIE VIRU CHŘIPKY
Virus chřipky patří do skupiny orthomyxovirů, a vyskytuje se v jednom ze tří základních typů A, B či C. Velikost viru je odhadována na 80 až 120 nm. Tvar mají většinou sférický, popřípadě bývají mírně elongované filamentovými partikulemi.
Jádro obsahuje jednovláknovou RNA, která sestává z několika genových segmentů (negativní RNA, jež tvoří templát pro tvorbu mRNA). Každý segment je opouzdřen virovým nukleoproteinem, čímž tvoří ribonukleoproteinovou částici. Každá z těchto částic nese svůj vlastní polymerázový komplex. Segmentace ribonukleové kyseliny umožňuje výměnu genů (genetický reasortment) mezi stejnými typy chřipky.
Genom chřipky byl kompletně osekvenován již roku 1982. Šlo o kmen chřipky typu A/Puerto Rico/8/34, který se jako laboratorní kmen dodnes používá velmi hojně. Postupně se dále genové knihy doplňují o další segmenty nově izolovaných chřipkových virů.
Vnitřní část pláště viru navíc obsahuje matrixový protein neboli protein M1. Ten je typově specifický a nepodléhá změnám charakteristickým pro chřipkové viry. Virus chřipky typu A je vybaven transmembránovým proteinem M2, který slouží jako iontový kanál a je uložen do proteinu M1. Vše je obklopeno dvojvrstvým lipidovým obalem derivovaným z membrány hostitelské buňky.
Imunologicky nejdůležitější proteiny povrchové zahrnují hemaglutinin (H), proti němuž je namířena protilátková odpověď napadeného organismu a který je zodpovědný za navázání viru chřipky na buněčný povrch v časných stadiích infekce. Druhým je neuraminidáza (N), ta je obsažena na virovém povrchu v menším množství (asi z 20 %) a napomáhá uvolňování zralých virových partikulí z infikované buňky. U chřipky typu A je popsáno 16 různých subtypů H a 9 subtypů N. Člověk může být infikován pouze šesti subtypy hemaglutininů (H1, H2, H3, H5, H7, H9) a dvěma subtypy neuraminidáz (N1, N2). Model chřipkového viru ukazuje obrázek 1.
Nomenklatura virů lidské chřipky tedy zahrnuje typ izolátu, geografickou lokalizaci, kde byl izolován, dále rok, kdy k izolaci došlo, identifikační laboratorní číslo, a pro chřipku A ještě i subtyp (např. A/Panama /2007/99 (H3N2). Jde-li o viry zvířecí, pak se uvádí navíc i specifikace živočišného druhu, ze kterého byl vzorek izolován (např. A/kuře/Hong Kong/220/1997 (H5N1).
REZERVOÁRY A PŘIROZENÍ HOSTITELÉ
Virus chřipky typu A přirozeně napadá člověka a způsobuje epidemie a pandemie respiračních onemocnění.
Momentálně v populaci kolují subtypy A/H1N1, dále H1N2 a také H3N2. V polovině 90. let šlo o subtyp H2N2. Z divoce žijících vodních ptáků však byly izolovány všechny možné subtypy existujících šestnácti hemaglutininů a devíti neuraminidáz.
Rezorvoárem chřipkových virů typu A jsou divoké kachny, v jejichž intestinálním traktu se virus množí, aniž těmto ptákům způsobí onemocnění. K vylučování viru dochází trusem nakažených zvířat, čímž se nákaza může přenášet na další druhy ptactva, pro které jsou různé subtypy virů ptačí chřipky různě patogenní. Chřipkou typu A se tak mohou nakazit drůbež, ale i prasata, koně, psi, a dokonce vodní savci, a proto ji lze označovat jako zoonotickou infekci.
Ptačí chřipkové viry nejsou schopny, až na výjimky, vyvolat onemocnění u člověka. Je to dáno nekompatibilitou hemaglutininu ptačího viru a receptoru na buňkách slizničního epitelu respiračního traktu člověka. Platí to tedy i naopak – lidský chřipkový virus zase není schopen replikace v enterocytech vodního ptactva. Společným prostředím, kde mohou existovat oba tyto typy chřipkového viru vedle sebe, je respirační trakt prasat. Buňky respirační sliznice prasete mají totiž receptory jak pro hemaglutinin ptačího chřipkového viru, tak pro jeho humánní varianty. V rámci replikace může dojít k přeskupení genetické informace, a tak se do humánního genomu chřipkového viru dostává genetická informace kódující hemaglutinin ptačího chřipkového viru. Vepř tak figuruje jako jakási „mixážní nádoba“.
Typ B naproti tomu napadá téměř výhradně lidskou populaci a vyvolává pouze menší epidemie (jsou však popsány ojedinělé případy, kdy virem chřipky typu B onemocněli tuleni).
Typ C napadá pouze člověka a prasata. Na nemocnosti se podílí velice omezeně, vyvolává pouze sporadické případy epidemií velmi malých rozměrů, příznaky navíc nejsou závažné a vyznačují se většinou respiračními infekty horních dýchacích cest především u dětí a mladistvých.
EPIDEMIOLOGIE
Epidemická křivka chřipky má většinou tvar písmene U – největší počet infikovaných se vyskytuje mezi dětmi a mladými lidmi, nejvíce úmrtí naopak mezi osobami vyššího věku. Epidemie má většinou typický průběh – udeří náhle, v prvních 2–3 týdnech narůstá počet nově nakažených osob a trvá okolo 5–6 týdnů. Poté množství nových případů pomalu klesá. Obr. 1 Model chřipkového viru Epidemie se objevují téměř výhradně v zimních měsících, na severní polokouli to znamená od října do dubna, na jižní od května do září. V České republice dochází k chřipkovým epidemiím každoročně v období zhruba osmi týdnů, a to mezi 4. a 12. kalendářním týdnem. Důvod pro tyto sezonní změny ve výskytu není zcela jasný, nejspíše spočívá v možnosti snadnějšího přenosu onemocnění, neboť během zimních měsíců dochází k častějšímu shlukování většího počtu lidí v uzavřených prostorách.
Do roku 1977 platilo, že převládá jediný kmen, jenž způsobuje drtivou většinu onemocnění a který při objevení se kmene nového z populace mizí. Od tohoto letopočtu však nezávisle na sobě cirkulují dva subtypy, a to H3N2 a H1N1.Ve hře je ještě i případná simultánní nákaza virem chřipky a jiným typem respiračního viru (např. RSV).
Po mnoho let se na konci epidemie objeví nepatrný vzestup počtu nemocných způsobený novým kmenem (obr. 2).
Tento nový kmen lze předpokládat jako predominantní v příští chřipkové sezoně.
Pandemie jsou naproti tomu situace, kdy se nákaza šíří rychle mezi obrovské počty lidí, a to i napříč kontinenty. Nemoc se pak objevuje i mimo svou typickou sezónnost, tj. například na severní polokouli v letních měsících. Má vysoký „attack rate“ mezi věkovými skupinami, s vysokou mortalitou, a to především ve skupině mladých, jinak zdravých lidí. Dále jsou pandemie typické několika vlnami, jež se objevují před, ale i po hlavním vzplanutí. Intervaly mezi pandemiemi jsou různé a je obtížné je dopředu předpovídat. Přehled největších pandemií chřipky ve 20. století uvádí tabulka 1.
Antigenní změny viru
Schopnost viru chřipky vyvolávat vlny epidemií a pandemií a stále nacházet naivní populaci je dána jeho úžasnou schopností antigenní variability. Virus podstupuje antigenní změny dvou povrchových antigenů H a N, jež jsou známy jako antigenní drift či antigenní shift , v závislosti na tom, zda je tato změna malá či významná.
Antigenní drift (posun) je výsledkem postupné akumulace bodových mutací ve virové RNA kódující H a N, což vede k akumulaci nových epitopů na proteinu H či N. To vede k produkci mnoha nových variantních kmenů. Vzhledem k tomu, že výskyt existujících protilátek proti starším antigenním typům vzrůstá, tyto starší dominující kmeny jsou suprimovány, a dovolují tak převážit novým antigenním variantám. Během dalšího časového úseku v populaci opět začíná vzrůstat koncentrace protilátek proti novým antigenním kmenům, nicméně v té době již cirkuluje další, novější varianta viru. Cyklus se takto neustále opakuje, což viru umožňuje neustále nacházet vnímavou populaci.
Antigenní shift (zlom) se objeví, pokud virus získá zcela nový gen pro protein H či N. Pakliže takovýto nový virus je dostatečně nakažlivý přenosem z člověka na člověka, může vést k velmi rychlému celosvětovému rozšíření infekce a vysokému počtu onemocnění.
Uvedené změny také znesnadňují vývoj vakcíny. Ze zmíněných důvodů je nutné neustálé obnovování kmenů zahrnutých ve vakcíně, což vede k nutnosti každoročně aplikovat vakcínu novou.
PATOGENEZE
Inkubační doba chřipky se udává mezi 18 až 72 hodinami. Virus se dostane na sliznici respiračního traktu hostitele, proniká do nitra jeho buněk a působí jejich dysfunkci a posléze destrukci. Zároveň se však virus replikuje a uvolňují se další kopie.
Vylučování viru začíná zhruba 12 až 24 hodin před objevením se prvních příznaků. Maximální vylučování viru je zaznamenáno v prvních 48 hodinách. Poté sice titry viru v respiračním traktu klesají, nicméně celkově přetrvávají zhruba dalších 5 až 10 dnů. U malých dětí to může být ještě déle, v důsledku „nedokonalosti“ jejich imunitního systému. Imunokompromitovaní pacienti mohou šířit virus i déle, podle některých autorů až několik měsíců.
Šíření viru probíhá kapénkovou nákazou, ve velmi malých kapkách aerosolu. Tyto kapénky může nakažený jedinec produkovat kašláním, kýcháním či smrkáním. Virus je obsažen i v sekretech nemocného a mohou být kontaminovány i předměty, které tato osoba používá. Přenos na další vnímavé jedince se koná vnesením do očí či respiračního traktu. Jeden nemocný může nakazit i poměrně velké množství dalších lidí. Virus je navíc poměrně stabilní v aerosolu, ve vlhkém prostředí a za nižších teplot (např. na neporézních površích virus přežije až 48 hodin, na papírových kapesnících celých 12 hodin).
V respiračním traktu nového hostitele se virus přichytí k cylindrickým epiteliálním buňkám horních etáží dýchacího ústrojí a proniká do jejich nitra. Zabránit mu v tom mohou specifické sekretorické protilátky IgA či nespecifické mukoproteiny. Mechanicky se této akci viru snaží zabránit mukociliární aparát posunováním viru spolu s hlenem pokrývajícím povrch respiračního traktu směrem k orofaryngu.
Po adsorpci se virus začíná replikovat. Způsobí vakuolizaci buňky, ztrátu řasinek a posléze buněčnou nekrózu, nebo spuštění apoptózy napadené buňky, čímž je usmrcena. Vyplavené viry mohou napadat další buňky v bezprostředním okolí, čímž mohou být již během několika prvních replikačních cyklů způsobeny poměrně rozsáhlé škody.
V buňkách periferní krve, například v neutrofilech, lymfocytech a monocytech, které virus napadá, se sice nemnoží, ale jejich destrukcí může vážně narušit normální buněčnou imunitní odpověď. Negativně ovlivněna je především chemotaxe neutrofilů a fagocytóza.
Následkem buněčné destrukce je difuzní zánět laryngu, trachey a bronchů s edémem mukózy, vznikem vředů sliznice a jejím prokrvácením. Membrány jsou zánětem ztluštěny, je zvýšená plicní rezistence a také větší pohotovost ke vzniku bronchospasmů. Zvýšen je i alveolo-arteriální gradient pro přestup kyslíku. Veškeré zmíněné změny mohou přetrvávat i několik týdnů po odeznění akutního onemocnění.
V případě rozvoje primární virové pneumonie změny zasahují až do nejnižších etáží dýchacího ústrojí. Virus může sestupovat z horních etáží či je zanesen hlouběji přímo inhalací. Dochází tak k výše zmíněným změnám i na sliznici bronchiolů, v alveolech jsou přítomny neutrofily a mononukleáry spolu s fibrinem a serózní tekutinou, či nebuněčné hyalinní membrány.
KLINICKÉ PŘÍZNAKY
Přibližně u 30–50 % osob příznaky nemusejí být nikterak vyjádřeny, nicméně tyto asymptomatické osoby mohou být zdrojem viru a přenášet onemocnění na ostatní.
Typicky je primární onemocnění chřipkou charakterizováno náhlým začátkem potíží, mezi něž patří horečka mnohdy dosahující hodnot nad 39 °C, s délkou trvání 3–5 dnů, výjimečně déle, obvykle kontinuální, která někdy nedostatečně odpovídá na antipyretika. Pacienti udávají celkovou nevůli a nechutenství, kůže bývá horká, zarudlá v obličeji. Odlišit chřipku od jiných respiračních virových infekcí mnohdy pomohou celkové příznaky. Rýma se serózní sekrecí z nosu mezi příznaky chřipky nepatří. Dostavují se bolesti v krku, většinou s minimálním klinickým nálezem, sliznice jsou však hyperemické, mohou být hmatány drobné krční uzliny. Bolest hlavy bývá typicky lokalizována ve frontální části za očima a zvýrazněná při pohledu do stran, bývá přítomna konjunktivitida, a dokonce i světloplachost, při vyšetření může být vyjádřen i meningismus. Myalgie mívají různou sílu, od mírných až po výrazné, většinou postihují končetiny, řada pacientů si stěžuje na výrazné bolesti zad, u dětí jsou bolestivé především svaly lýtek. U dětí se může objevit také slabý průjem, horečka u nich může vést až ke vzniku febrilních křečí. Kašel bývá suchý neproduktivní, zpočátku mírný, s postupujícím onemocněním někdy může vyústit až v dechové obtíže bez poslechového nálezu na plicích a může dlouho přetrvávat i po odeznění ostatních symptomů.
V průměru trvá onemocnění sedm dnů, kašel a únavnost však mohou přetrvávat i několik týdnů, únavnost dokonce malá část pacientů pociťuje i řadu měsíců. U starších lidí se onemocnění chřipkou může manifestovat zprvu pouze vysokou teplotou, malátností a zmateností, ostatní symptomy mohou zcela chybět. Chřipka typu B mívá většinou poněkud mírnější průběh a chřipka typu C probíhá spíše jako lehké respirační onemocnění bez celkových příznaků.
KOMPLIKACE CHŘIPKY
Větší pravděpodobnost vzniku komplikací se týká jak seniorů, tak velmi malých dětí, nebo i skupiny nemocných se závažnou komorbiditou, jakou jsou onemocnění kardiovaskulární či plicní, např. asthma bronchiale, chronická metabolická onemocnění, renální dysfunkce, hemoglobinopatie, imunodeficience. Těžší průběh onemocnění je také vídán u pacientů HIV pozitivních nebo iatrogenně imunosuprimovaných a u gravidních žen v druhém či třetím trimestru těhotenství.
Nejčastější komplikací chřipky je pneumonie, a to buď primární virová, či sekundární bakteriální.
Primární virová pneumonie
Přestože byla prvně dokumentována až v letech 1957–1958, mohla to být právě tato komplikace, která jako jedna z hlavních příčin způsobila úmrtí mladých zdravých jedinců během pandemie tzv. španělské chřipky v letech 1918–1919.
Onemocnění začíná klasicky, nicméně velice rychle progreduje kašel, dušnost, cyanóza a hyposaturace. Poslechový plicní nález může být zcela normální, na snímku hrudníku většinou bývá patrný oboustranný intersticiální infiltrát. Jednostranné postižení může být zaměněno za pneumonii vyvolanou Mycoplasma pneumoniae. Histologicky jde v podstatě o postižení sliznic celého respiračního traktu – tracheitidu, bronchitidu, difuzní hemoragickou pneumonii, alveoly jsou vystlány hyalinní membránou s buňkami zánětu. Mezi imunokompromitovanými pacienty jsou popisovány zvláště těžké průběhy virových pneumonií, především pak mezi pacienty s leukémií a po transplantaci kostní dřeně, a to hlavně u dětí.
Sekundární bakteriální pneumonie
V podstatě jde o syndrom, jenž se samostatně vyskytuje i bez přítomnosti chřipky. Pacient, častěji s komborbiditou, vykazuje klasické příznaky chřipky, jež se postupně zlepšují, ale většinou během 4 až 14 dnů se znovu objevuje horečka a kašel, tentokrát již může být produktivní, s typickým poslechovým nálezem, a poté i s nálezem na rtg plic odpovídajícím bakteriálnímu zánětu. Typickými agens jsou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (děti), Staphylococcus aureus či Streptococcus pyogenes. U některých věkových skupin (kojenci do šesti měsíců věku a senioři nad 65 let) se může uplatnit např. Klebsiella pneumoniae. U řady pacientů nedojde ani k přechodnému zlepšení a bakteriální superinfekce plynule navazuje na primární onemocnění. U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí může chřipka vyvolat akutní exacerbaci onemocnění.
Primární virové komplikace, mimoplicní
Myositida s myoglobinurií je popisována u dětí, především v souvislosti s chřipkou typu B. Myokarditida, perikarditida je velmi zřídkavá komplikace chřipky. Mezi komplikace postihující centrální nervový systém patří například syndrom Guillaina-Barrého, nicméně jen málokdy lze prokázat přímou souvislost s infekcí virem chřipky. V letech 2003 a 2004 byly evidovány případy úmrtí dětí a mladistvých nejspíše v důsledku chřipkové encefalitidy.
Mimoplicní bakteriální komplikace
Otitis media je zvláště u dětí možnou sekundární bakteriální komplikací chřipky, způsobenou obdobnými patogeny jako bakteriální pneumonie, tj. Streptococcus pneumoniae. Stejné agens vede nejčastěji i k bakteriální sinusitidě, u dětí může jít i o nákazu Haemophilus influenzae. V minulosti vídaný tzv. Reyeův syndrom, především u dětí léčených kyselinou acetylsalicylovou při nákaze typem chřipky B, je dnes již vzhledem k jiné strategii antipyretické terapie vzácností.
DIAGNÓZA
Diagnostika má několik cílů. V první řadě surveillance aktivity chřipkových virů, indikaci protichřipkové terapie a přípravu vakcín.
Virus může být prokázán v nasálním či faryngeálním stěru, případně v materiálu získaném bronchoalveolární laváží. Jeho průkaz je možný metodou PCR, jež byla v České republice v minulosti dostupná ve Státním zdravotním ústavu, nyní se již běžně provádí ve větších laboratořích. Metoda je rychlá, výsledek může být k dispozici v řádu desítek minut.
Další rychlou diagnostickou metodou je enzymová imunoanalýza a imunofluorescence prokazující virový antigen, výsledky jsou k dispozici za 1–2 dny. Přímý průkaz viru je také možný pomocí elektronové mikroskopie.
Potvrzení diagnózy s delším odstupem je možné pomocí sérologie. Sérologická vyšetření stanovují koncentrace protilátek v krvi (séru). Obvykle se stanovuje vzestup titru protilátek v párových sérech (v prvním odběru v akutní fázi a ve druhém o 2–3 týdny později).
Virová kultura bývala zlatým standardem ve vyšetřování po mnoho let. Může být určen typ, subtyp a je také možno dále charakterizovat virovou antigenní a genetickou strukturu.
Během chřipkových epidemií je však diagnóza u většiny ambulantních pacientů stanovena na základně anamnézy a klinického vyšetření.
TERAPIE A PREVENCE
V drtivé většině případů postačí k vyléčení chřipky terapie symptomatická, tj. snižování teploty antipyretiky, dostatečná hydratace a klid na lůžku. Antibiotika jsou indikována pouze v případě sekundární bakteriální infekce. Při zohlednění vyvolávajících bakteriálních agens by měl být nejčastěji voleným antibiotikem amoxicilin, popř. cefalosporiny I. generace. V případě záchytu patogenu se poté antibiotická terapie řídí i vzorcem rezistence konkrétního mikroorganismu.
Antivirotika
Antivirotika jsou indikována především u pacientů z rizikových skupin, u kterých hrozí těžký průběh. Možnosti jejich použití proti chřipce shrnuje tabulka 2.
Inhibitory proteinu M2
Jak název napovídá, antivirotikum inhibuje protein M2 plnící funkci iontového kanálku ve virové matrix chřipky typu A. Proteiny podobného typu s obdobnou funkcí se vyskytují i u chřipky typu B a C, tyto typy však vnímavé k lékům amantadinu a rimantadinu v klinicky dosažitelných koncentracích nejsou. Obě léčiva se vyrábějí ve formě per os, amantadin je v nezměněné formě vylučován močí, jeho biologický poločas se pohybuje mezi 12 až 18 hodinami. Rimantadin je taktéž vylučován ledvinami, nezměněn však pouze z 15 %, zbytek je vyloučen jako metabolit. Pro nebezpečí kumulace obou léků je nutné redukovat jejich dávky u pacientů se sníženou funkcí ledvin.
Nejčastější nežádoucí účinky jsou postižení CNS s následným vertigem, potížemi s koncentrací, u starších pacientů se může objevit i zmatenost, přičemž mírněji vyjádřeny jsou tyto účinky u rimantadinu, po vysazení léků jsou reverzibilní.
Rezistence je výsledkem jediné mutace a mezi oběma léky je zkřížená stoprocentně.
Inhibitory neuraminidázy
Inhibují funkci neuraminidázy, která odštěpuje nový virion při jeho expresi z buňky. Virus tak zůstává uchycen na buněčnou stěnu a také k ostatním nově vytvořeným virionům.
Přípravky oseltamivir a zanamivir se vyznačují maximální účinností proti chřipce typu A, chřipka typu B je zhruba desetkrát méně citlivá, ale stále ještě v rámci dosažitelných koncentrací na léčbu odpovídá. Mezi kmeny citlivými k inhibitorům neuraminidázy je i kmen ptačí chřipky se všemi subtypy neuraminidázy.
Zanamivir je zatím k dispozici pouze pro lokální podání v inhalační formě. Inhalace by měla být prováděna 2× denně, opatrnosti je třeba u astmatiků, a to pro větší pravděpodobnost vyvolání bronchospasmu. Oseltamivir existuje ve formě perorální, rychle se vstřebává z gastrointestinálního traktu a v játrech je přeměněn na aktivní metabolit, který je v již nezměněné podobě vylučován tubulární sekrecí, s poločasem mezi 6 a 10 hodinami. Nejlépe se osvědčuje užívání kapslí společně s jídlem, což redukuje dráždění horních etáží gastrointestinálního traktu, a tím dovoluje lepší toleranci léčiva. Standardní dávkování pro dospělou osobu je 75 mg každých 12 hodin po dobu pěti dnů, v případě těžké primární chřipkové pneumonie je však možné dávku zvýšit na celkových 300–600 mg/den a jeho podávání prodloužit až na 10 dnů.
Dávka by měla být navýšena i u těhotných žen. Naopak redukovanou dávku by měli dostat pacienti se snížením renálních funkcí. Oseltamivir je taktéž registrován pro použití u dětí v dávkách 2 mg/kg, podávaných 2× denně po dobu pěti dnů. Zlepšení stavu se u pacientů udává již během dvou dnů od zahájení terapie, pokud k němu došlo v prvních 36 hodinách onemocnění, např. frekvence zánětu středního ucha jako komplikace chřipky se u dětí snížila téměř o polovinu.
Mezi nežádoucí účinky terapie patří nausea a zvracení, případně motání hlavy, popsány však byly i delirantní stavy a změny chování, obzvláště u dětí.
Rezistence k inhibitorům neuraminidázy je méně častá než u amantadinu či rimantadinu. Mutovaný virus rezistentní k inhibitorům neuraminidázy však vykazuje nižší zdatnost i schopnost trans mise. Hlášeno bylo několik stovek záchytů virů rezistentních k oseltamiviru (jediná bodová mutace se záměnou histidinu na thyrosin v pozici 275), zůstala u nich však zachována citlivost k za namiviru.
V současnosti veškeré dostupné přípravky k léčbě chřipky existují pouze v per orálních formách. U pacientů, kteří jsou např. na umělé plicní ventilaci a léči va jsou jim podávána sondou, je otázkou míra biologické dostupnosti léčiva. Poměrně velkou naději pro ně znamena jí intravenózní přípravky, např. nový perami vir či zanamivir upravený do intravenóz ní formy, které však prozatím nejsou v žád ném státě registrovány k léčebnému použi tí a oba procházejí klinickým zkoušením.
Vakcína
Každoroční očkování sezónní chřipky je doporučováno zvláště osobám ve zvýšeném riziku komplikací a lidem v jejich nejbližším okolí. Patří mezi ně senioři starší 65 let, osoby trpící chronickým onemocněním dýchacích cest, chronickým onemocněním srdce, cév nebo ledvin či diabetes mellitus. Dále se do této skupiny řadí i pacienti s funkční či anatomickou asplenií, pacienti po transplantaci krvetvorných buněk a pacienti s imunodeficitem. Na tyto osoby je při snižování závažnosti následků onemocnění zaměřena největší pozornost.
Chřipková vakcína obsahuje tři virové kmeny, zastupující dva subtypy chřipky typu A H1N1 a H3N2 a také virus chřipky typu B, a od roku 1970 je standardně požadována přítomnost alespoň 15 μg od každého antigenu H. Použité kmeny jsou cestou WHO dopředu deklarovány pro nadcházející chřipkovou sezonu na severní a jižní polokouli.
Inaktivované vakcíny se připravují většinou pomnožováním na embryonálních slepičích vejcích, dále se čistí centrifugací nebo chromatograficky. Celovirionové částice se poté inaktivují (formalinem nebo β-propiolactonem). Virová suspenze se smíchá s organickým rozpouštědlem nebo detergentem, čímž dojde k porušení virového lipidového obalu a uvolnění povrchových rozpustných glykoproteinů.
Štěpená vakcína je připravována štěpením virionů pomocí éteru, obsahuje proto veškeré strukturální proteiny virové membrány.
Subjednotkové vakcíny obsahují antigenní monomery hemaglutininu agregované stelátem, navíc obsahují neuraminidázu a reziduální virové strukturální proteiny.
Vzhledem k větší selektivnosti jsou štěpené a celobuněčné vakcíny mnohem méně reaktogenní, jejich imunogenita je udávána na stejné úrovni jako u vakcín celovirionových.
Inovovanou vakcínou je i nová vakcína IDflu, připravovaná stejným postupem jako vakcína štěpená. Jedna verze, určená k očkování osob ve věku 18–59 let, obsahuje redukované množství hemaglutininu (9 μg), druhá, určená k očkování osob starších než 60 let, obsahuje hemaglutininy v běžném množství. Její intradermální aplikace krátkou jehlou by měla snížit riziko lokálních neurovaskulárních poškození a využívá prezentaci chřipkových antigenů velkému počtu dermálních a intersticiálních buněk.
Osoby alergické na vaječnou bílkovinu byly pro obavy z alergické reakce chřipkovými vakcínami očkovány s velkou opatrností, nebo nebyly očkovány vůbec. Mohou však být očkovány bezvaječnou vakcínou, obsahující štěpený virion, která je připravována na buňkách VERO. Obsahuje všechny tři kmeny doporučované WHO.
Slizniční imunita není inaktivovanými vakcínami aktivována dostatečně, proto byly vyvíjeny živé chřipkové vakcíny, podávané intranasálně. Viry se kultivují na primárních ledvinných buňkách kuřat, poté procházejí mnohočetnou pasáží. Obsahují pochopitelně taktéž tři aktuálně doporučované virové kmeny. Vakcína je určena pro osoby ve věku 5–50 let, její výhodou je aktivace slizniční imunity respiračního traktu, pročež se její účinek více podobá odpovědi vyvolané skutečnou infekcí virem chřipky, a také omezuje šíření viru. Očkovací látka je k dispozici v rozprašovači pro nosní podání. Očkováni by neměli být jedinci, kteří se pohybují v blízkém kontaktu s chronicky nemocnými.
Hudbou budoucnosti jsou zatím vakcíny univerzální, které by bylo možno aplikovat se sníženou frekvencí, tj. jednou za 3–5 let. Výsledky zatím nejsou příliš optimistické, výhledově na tyto vakcíny můžeme čekat mnoho let.
Složení protichřipkové vakcíny pro letošní rok 2011 je shodné s loňskou kompozicí:
/ A/California/7/2009 (H1N1)-like virus
/ A/Perth/16/2009 (H3N2)-like virus
/ B/Brisbane/60/2008-like virus.
Přestože je složení vakcíny pro letošní sezónu totožné se složením vakcíny pro sezónu minulou, pacienti očkovaní již v loňském roce musejí být přeočkováni. Důvodem je poměrně výrazný pokles koncentrace protilátek po 9 až 12 měsících od vakcinace, takže osoby očkované na podzim 2010 by již pro letošní chřipkovou sezónu neměly dostatečné množství protilátek.
Očkování žen během gravidity
Vzhledem k vyššímu riziku komplikací onemocnění chřipkou u těhotných žen, riziku potratu či porodu mrtvého plodu je v tomto případě vakcinace doporučována, a to pokud možno ve 2. či 3. trimestru. U dětí očkovaných matek byly sledovány protektivní koncentrace protilátek až do 20. týdne po porodu.
Vakcína je doporučována i ženám, které budou těhotné v průběhu chřipkové sezóny, tj. těm, které graviditu plánují.
Ideální proočkovanost by dle doporučení WHO měla činit u seniorů 75 %, u ostatní populace 30 %, v České republice však přesto bylo v roce 2008/9 naočkováno pouze 7–8 % obyvatel a v roce 2010 dokonce jen okolo 5 % populace.
ZÁVĚR
Po několika desetiletích došlo v předloňské sezóně k pandemii chřipky. Vysoká nemocnost a také řada úmrtí jasně poukazuje na závažnost chřipkového onemocnění a potencionální rizika.
I v loňské sezóně řada států hlásila velkou nemocnost a tlak na nemocniční lůžková zařízení včetně nutnosti zajistit pro pacienty nemocné chřipkou intenzivní péči. Drtivá část pacientů, jež onemocnění podlehla, nebyla proti chřipce očkována.
WHO vyzývá všechny státy k zahájení informativní kampaně veřejnosti, která by vedla k vyšší proočkovanosti populace, se zaměřením na rizikové skupiny. Stejně tak i v České republice je potřeba zdůraznit význam očkování, zvláště s ohledem na velmi nízké procento očkovaných ve srovnání s okolními evropskými státy.
Vzhledem k velmi omezeným možnostem léčby onemocnění chřipkou je význam její prevence účinnou vakcínou o to větší.
LITERATURA
1. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds.). Principles and practice of infectious diseases, 6th ed. Philadelphia: Elsevier, Churchill Livingstone; 2005.
2. Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA. Vaccines, 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1999.
3. Marešová V, Chmelík V, Jindrák V. Chřipka, její komplikace a úloha antibiotik v léčbě – informace pro praktické lékaře; http://www.szu.cz/tema/prevence/akce/evropsky-antibioticky- den-2009-materialy-ke-stazeni
4. Marešová V, Smíšková D. Influenza. Postgrad Med 2006; 8:327–331.
5. Baudin F, Bach C, Cusack S, Ruigrok RW. Structure of influen za virus RNP. I. Influenza virus nucleoprotein melts secondary structure in panhandle RNA and exposes the bases to the solvent. EMBO J 1994; 13:3158–3165.
6. Džupová O, Havlíčková M, Helcl M. Pacienti s pandemickou chřipkou A (H1N1) 2009 v intenzivní péči. Anesteziologie a intenzivní medicína 2010;5:251–257.
7. Petráš M, Lesná IK (eds.). Manuál očkování 2010. Praha: Marek Petráš, 2010.
8. Kynčl J, Havlíčková M, Otavová M. Chřipka a možnosti její prevence. Vakcinologie 2007;1:156–166.
9. Kynčl J, Havlíčková M. Nové technologie v přípravě chřipkových vakcín a možnosti jejich využití. Vakcinologie 2008;2:135–139.
10. Influenza immunization in pregnancy – antibody responses in mothers and infants. N Engl J Med 2010;362:1644–1646, correspondence.
11. Emergence of a multidrug-resistant pandemic influenza A (H1N1) virus. N Engl J Med 2010;363:1381–1382, correspon dence.
12. Derlet RW. Influenza. http://emedicine.medscape.com/ article/219557-overview
13. Goldkind SF, Sahin L, Gallauresi B. Enrolling pregnant women in research – lessons from the H1N1 influenza pandemic. N Engl J Med 2010;362:2241–2243.
14. Akutní respirační infekce, chřipka. www.szu.cz/publikace/ data/akutni-respiracni-infekce-chripka
15. Havlík J, Beran J. Chřipka: klinický obraz, prevence a léčba. Praha: Maxdorf, 2002.
16. Uyeki TM. 2009 H1N1 Virus Transmission and Outbreaks. N Engl J Med 2010;362:2221–2223.
Zdroj: Medicína po promoci