Checkpoint inhibitory razantně vstupují do léčby renálního karcinomu

Algoritmus léčby metastazujících nádorů ledviny patří mezi nejsložitější léčebné strategie v onkologii vůbec. A podle všeho bude brzy ještě komplikovanější – minimálně v druhé linii. Dá se tak soudit z dat, která byla zveřejněna na první prezidiální sekci letošního kongresu ECC 2015 ve Vídni. Zde hned dvě látky obstály v porovnání s dosavadní standardní léčbou everolimem. Podle studie CheckMate 025 nivolumab zlepšil celkové přežití nemocných s pokročilým světlobuněčným renálním karcinomem. Další pozitivní data přinesla studie METEOR, která u této skupiny nemocných hodnotila přínos nového multikinázového inhibitoru cabozantinibu.

Letošní 26. září byl dobrý den pro nemocné s karcinomem ledviny. Hned dvě látky prokázaly svou superioritu vůči standardní léčbě předléčených pacientů, kterou je v současnosti inhibice dráhy mTOR. Ve studii METEOR multikinázový inhibitor cabozantinib výrazně prodloužil přežití bez progrese onemocnění, inhibitor PD‑1 nivolumab pak má nyní data pro prodloužení celkového přežití. Obě studie simultánně s kongresem ECC 2015 publikoval i časopis New England Journal of Medicine.

Pokročilý renální karcinom byl ještě před deseti lety onemocněním, kde měli lékaři v podstatě prázdné ruce. Jde totiž o nádor zpravidla primárně rezistentní ke standardní chemoterapii i radioterapii. Málokde jinde v onkologii ale došlo k tak rychlému rozšíření terapeutických možností. Nyní se u této diagnózy uplatňuje celé spektrum látek z kategorie cílené léčby – stále tu však přetrvává naléhavá potřeba dalšího posunu.

Z histologického hlediska se u naprosté většiny nemocných jedná o světlobuněčný karcinom. V takovém případě se léčba první linie u pacientů se středním a nízkým rizikem opírá především o inhibitory angiogeneze. Jejich účinnost na zpomalení rozvoje nádoru je prokázána, bohužel na ně nádorová tkáň relativně rychle získává rezistenci. Po selhání této léčby je doporučeno podání everolimu nebo nověji dalšího tyrosinkinázového inhibitoru axitinibu – obě tyto možnosti jsou co do účinnosti srovnatelné, liší se jejich bezpečnostní profil.

Studie CheckMate 025 nyní otevírá další, imunoterapeutickou cestu. Hodnocen v ní byl nivolumab. Tento lék patří do nové a rychle se rozrůstající skupiny molekul, které ovlivňují kontrolní body imunitní reakce (checkpoint inhibitory).

Nivolumab blokuje receptor PD‑1 (programmed death), který je exprimován na aktivovaných T lymfocytech. Tento receptor se spojuje s ligandem PD‑L1 nebo PD‑L2 na povrchu nádorové buňky. Takové spojení je jedním z mechanismů, kterými nádory unikají imunitnímu dohledu – zablokování PD‑1 tedy vede k posílení imunitní kontroly nad nádorovým procesem.

Zacílení na imunoterapii u renálního karcinomu dává smysl

Nivolumab je extenzivně zkoušen jak napříč solidními nádory, tak v hematoonkologii. V Evropě i v USA je již schválen pro první i další linie léčby neresekabilního nebo metastatického maligního melanomu (mimo jiné na základě klinických studií III. fáze CheckMate 066 a CheckMate 037). Americký regulační úřad FDA jej už schválil i pro nemalobuněčný karcinom plic u nemocných po selhání chemoterapeutického režimu založeného na platině (studie CheckMate 017 a CheckMate 057).

Posun nivolumabu do léčby nádorů ledvin dává smysl už jen proto, že renální karcinom patří mezi imunodependentní nádory. Díky tomu se u něj někdy využívá imunoterapie vysokodávkovaným interleukinem 2. To dosud byla jediná terapeutická alternativa skýtající alespoň malou naději na dlouhodobou kompletní léčebnou odpověď. Tato léčba však přichází v úvahu jen u velmi malé, pečlivě selektované skupiny pacientů v dobrém celkovém stavu a s dobrou kardiopulmonální rezervou. Musí probíhat ve zkušeném centru, schopném zvládnout život ohrožující nežádoucí účinky – právě kvůli vysoké toxicitě se v České republice nepoužívá.

Ve studii třetí faze CheckMate 025 byl nivolumab porovnáván v druhé linii léčby pokročilého světlobuněčného renálního karcinomu s everolimem. Ten v současné době představuje standard léčby v této klinické situaci. Everolimus působí prostřednictvím inhibice mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), což je intracelulární kináza aktivovaná při mutacích nádorových buněk, považovaná za centrální regulátor syntézy proteinů. Jeho postavení v léčbě renálního karcinomu mimo jiné stojí na studii RECORD 1. Ta everolimus porovnávala oproti placebu u pacientů předléčených sunitinibem a/nebo sorafenibem. Primárního cíle, prodloužení PFS, bylo dosaženo: doba do progrese v everolimové skupině činila 4,8 měsíce vs. 1,9 měsíce u placeba.

Mezinárodní studie třetí fáze CheckMate 025 zahrnula 821 pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u nichž selhala léčba první linie. Nábor do studie probíhal mezi říjnem 2012 a březnem 2014 (mimo jiné i v České republice). Pacienti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin. V první dostávali každé dva týdny intravenózně nivolumab v dávce 3 mg/kg, druhá skupina byla léčena everolimem ve formě tablet v dávce 10 mg jednou denně. Sledování trvalo nejméně patnáct měsíců. Sběr dat, prezentovaných na kongresu ECC 2015, byl uzavřen k červnu 2015. V té chvíli zůstávalo na léčbě 17 procent pacientů zařazených do ramene s nivolumabem a sedm procent ve skupině s everolimem. Zemřelo 45 procent pacientů, kteří dostávali nivolumab, oproti 54 procentům v rameni s everolimem. Riziko smrti z jakékoli příčiny bylo nižší o 27 procent u nivolumabu.

Studie byla zakončena předčasně v červenci 2015, když bylo jasné, že nemocní léčení imunoterapií přežívají déle. Pacienti mohli pokračovat v léčbě nivolumabem, ti, kteří dostávali everolimus, mohli na nivolumab přejít.

„Tato analýza ukázala, že u pacientů léčených nivolumabem dosáhl medián celkového přežití 25 měsíců, zatímco v kontrolním rameni s everolimem to bylo 19,6 měsíce,“ řekla hlavní investigátorka studie prof. Padmanee Sharmaová, která vede Oddělení urologické klinické onkologie na MD Anderson Cancer Center v USA. Zároveň v imunoterapeutické větvi na léčbu odpovědělo více pacientů. Podíl léčebných odpovědí byl u nivolumabu 25 procent, zatímco u everolimu 5,4 procenta. „Tyto rozdíly jsou významné nejen statisticky, ale i klinicky. Mají potenciál změnit léčbu druhé linie u nemocných s pokročilým renálním karcinomem. Nyní můžeme jen spekulovat, kdy bude nivolumab v této indikaci dostupný pro běžnou klinickou praxi. Doufáme, že tato studie povede k jeho rychlému schválení jako standardní léčby těchto pacientů, u nichž jsou jinak léčebné možnosti limitované,“ dodala prof. Sharmaová.

Schvalovací řízení pro tuto indikaci může zrychlit fakt, že FDA udělil nivolumabu pro renální karcinom status průlomové terapie.

I tato studie potvrdila, že přežití bez progrese onemocnění nemusí být u imunoterapie vhodný cílový parametr. Ačkoli nivolumab prodlužoval celkové přežití, PFS bylo téměř totožné.

Nivolumab byl v této studii nejen účinnější, ale i bezpečnější než everolimus. Závažné nežádoucí účinky (stupně 3 a 4) byly zaznamenány u 19 procent pacientů léčených nivolumabem v porovnání se 37 procenty u nemocných s everolimem. Nejčastějšími nežádoucími účinky u nivolumabu byly únava (33 procent), nauzea (14 procent) a výrazné svědění (14 procent), u everolimu šlo o únavu (34 procent), záněty sliznice v dutině ústní (30 procent) a anémii (24 procent). V souvislosti s léčbou nivolumabem nebyla zaznamenána žádná smrt, ve spojení s everolimem došlo ke dvěma úmrtím.

PD‑L1 exprese jako prediktivní faktor zde nefunguje

K odpovědi na léčbu nivolumabem docházelo bez ohledu na míru exprese ligandu PD‑L1. Podle prof. Sharmaové by tak PD‑L1 exprese neměla být využívána jako prediktivní faktor. „Nepomůže nám při rozhodování, zda u konkrétního nemocného využít nivolumab, či nikoli. PD‑L1 je dynamický biomarker, který se v čase mění v závislosti na rozvoji imunitní odpovědi. Měření PD‑L1 ve vzorku nádorové tkáně před léčbou neříká mnoho o skutečné expresi tohoto ligandu. Předpokládám, že větší výpovědní hodnotu by v tomto směru mělo vyšetření ze vzorků odebraných během léčby.“

Znovu se tak ukazuje, že najít spolehlivý biomarker je extrémně obtížné. „Mimo jiné to vyžaduje čas pro validaci. Navíc u PD‑1 inhibitorů spolu tvrdě soupeří několik farmaceutických společností a síly se tak tříští,“ řekla v této souvislosti prezidentka ESMO Martine Piccartová.

Nadějná data pro nemocné s renálním karcinomem přineslo i další sdělení z této sekce. Studie METEOR s podobným designem porovnávala everolimus s multikinázovým inhibitorem cabozantinibem. Tento lék kromě jiných blokuje kinázy MET, VEGFR and AXL. Data hodnotící přežití bez progrese onemocnění se týkala 375 pacientů z celkem 658 nemocných zařazených do této studie třetí fáze. Medián PFS u cabozantinibu byl 7,4 měsíce, zatímco u everolimu to bylo 3,8 měsíce. Podíl léčebných odpovědí byl mezi nemocnými léčenými cabozantinibem 21 procent a mezi pacienty na everolimu pět procent.

Zdroj: