Cetuximab v kontextu doporučení ESMO, EHNS a reality českého registru
V úvodu se MUDr. David Feltl, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky FN Ostrava, ptal, kudy vedou cesty ke zlepšení výsledků radioterapie lokálně pokročilých nádorů hlavy a krku. Kvalitu radioterapie ovlivňuje správná definice cílového objemu, který je ozářen správnou dávkou za správný čas adekvátní přístrojovou technikou. Oblíbené rčení prof. Vorlíčka "správnou léčbu správnému pacientovi ve správný čas" tak našlo další praktické uplatnění. Teprve při splnění zásad správně aplikované moderní radioterapie má smysl uvažovat o její potenciaci.
Naopak požití konkomitantní léčby nebo cílené biologické léčby postrádá efekt, je-li kombinována se špatnou radioterapií. Vzápětí si řečník položil otázku, jak lze verifikovat správnost léčby. Odpovědí je nutnost sledování indikátorů kvality a porovnávat je v čase. Velmi důležitá je však volba indikátorů kvality. Za validní kritéria lze považovat lokální výsledky léčby (lokální projekty managementu jakosti) v porovnání s národními daty (registry). Lokální data nabyla podobu HARDROCK, v tomto případě se však nejedná o hudební směr, ale projekt Head and neck cancer: Assesment of Risk factors, stage Distribution, Radiotherapy Optimization, Causes of relapse - Keypoints, jenž zahrnuje:
* Sledování výsledků léčby nádorů hlavy a krku podle časových období (2004 až 2005 versus 2006 a dále),
* monitorování demografie, parametrů léčby, toxicity, výsledků,
* retrospektivní + prospektivní sběr dat.
Aktuálně má HARDROCK téměř 600 pacientů v databázi. Z lokálních dat vyplývá, že v období 2004 až 2005 byl podíl progresí a relapsů vyšší než v období 2006 až 2008 (35 % vs. 18 %), především u pacientů léčených pouze radioterapií (52 % vs. 19 %). Zároveň se potvrdilo, že podíl progresí a relapsů roste s rostoucím stadiem onemocnění (11 % ve stadiu 1, 29 % ve stadiu 4). Do tohoto sledování bylo zahrnuto všech 436 kurativně léčených pacientů. Celkový podíl zemřelých ve sledovaném souboru pacientů byl 28 procent. V období 2002 až 2005 byl však 45 %, mezi pacienty z let 2006 až 2008 jen 21 procent. Úmrtí byla častější ve skupině mužů oproti skupině žen.
Stratifikovaná analýza dat přežití podle období stanovení diagnózy u všech pacientů pod 80 let léčených radioterapií svědčí výrazně ve prospěch období 2006 až 2008 oproti letům 2002 až 2006. Závěrem hodnocení lokálních dat dr. Feltl shrnul, že je jasný trend ke zlepšení výsledků radioterapie v čase, zároveň je zaznamenán největší pokrok v pokročilých stadiích a zcela evidentní je korelace výsledků s kvalitou radioterapie.
V druhé části svého vystoupení se dr. Feltl zabýval rozborem národních dat z registru přípravku Erbitux (k datu 5. 4. 2010). V ČR je celkem 14 komplexních onkologických center zapojeno do záznamů v registru Erbitux v indikaci nádorů hlavy a krku. Registr čítá záznamy 172 pacientů léčených Erbituxem (cetuximabem), ale jen 145 pacientů zde má založeny kompletně vyplněné formuláře (kód diagnózy, datum stanovení diagnózy, lokalizace primárního nádoru, histologický typ, datum aktualizace + současný stav, datum zahájení léčby Erbituxem).
Z analýzy vyplývá, že kompletní remise bylo dosaženo (při kombinované léčbě radioterapií a Erbituxem) v 27,6 %, parciální remise u 15,2 procenta. Ke stabilizaci onemocnění došlo v 15,9 % případů, progrese nastala v 7,9 procenta. Avšak v celých 31 % chybějí údaje o průběhu onemocnění. Ze všech pacientů v registru žilo k 5. dubnu tohoto roku 75,2 % (tj. 109 pacientů), 23 pacientů zemřelo na nádorové onemocnění. Registr má i svou didaktickou roli, díky zpětnému sledování dat lze optimalizovat léčbu i nacházet poučení v kasuistikách.
Cetuximab a nádory hlavy a krku
Současné postavení cetuximabu v léčbě nádorů hlavy a krku, tak zněl název prezentace prim. MUDr. Zdeňka Mechla, CSc., z Interní hematoonkologické kliniky FNB a L F MU, Brno. Řečník se zabýval především místně pokročilými karcinomy hlavy a krku a současnými perspektivami léčby na základě dat publikovaných v prestižních medicínských časopisech. Z nich vyplývá, že za posledních pět let došlo ke zvýšení účinnosti chemoradioterapie o 6,5 % (metaanalýza MACH-C, Pignon JP et al. Radiother Oncol 2009;92:4-14).
Studie GORTEC 9902 však neprokázala, že vyšší intenzita záření přináší vyšší léčebný efekt. Studie J. Coopera a spolupracovníků uveřejněná v roce 2004 v New England Journal of Medicine prokazuje, že přidání chemoterapie k radioterapii zvyšuje toxicitu (akutní i pozdní), což vede k předčasnému ukončení léčby. Avšak optimální léčebný efekt je zaručen jen dokončením kompletní chemoterapie (Granata et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7(2):472).
Odpověď na otázku Jaké jsou možné alternativy v léčbě místně pokročilých karcinomů? lze najít ve studii J. Bonnera (Lancet Oncology, publikace on-line Nov 2009), která prokazuje vyšší procento pacientů s pětiletým přežitím při kombinované léčbě Erbituxem s radioterapií oproti samotné radioterapii (45,6 % vs. 36,4 %, HR = 0,73, 95% Cl 0,66 až 0,95, p = 0,018). Tato kombinovaná terapie také prodlužuje trvání lokoregionální kontroly o 10 měsíců, přičemž nedošlo ke zvýšení toxicity léčby s výjimkou kožních projevů. Rash však fungoval jako prediktor účinnosti, u pacientů s výraznými kožními projevy kleslo riziko úmrtí o 51 % (p = 0,02).
Bioradioterapie je tedy stejně účinná jako chemoradioterapie, ale při výrazně nižší toxicitě. Jaký režim zvolit, je předmětem klinických studií. Konkomitantní terapii zkoumá studie RTOG 0522, jejíž výsledky lze očekávat v roce 2012.
Alternativní aplikací jednotlivých typů léčby se zabývala studie fáze II AlteRCC s 45 pacienty, z nichž bylo 86 % ve IV. stadiu onemocnění. Podíl pacientů, kteří reagovali na léčbu (ORR), byl 91 procent.
Kompletní remise dosáhlo 71 % léčených, parciální remise 20 %, medián doby do progrese činil 21 měsíců a doba přežití 32,6 měsíce. Toxicita 3. stupně byla pozorována v 74 %, ale u žádného léčeného nebyla přítomna toxicita 4. stupně (Merlano M et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl 8):219). Sekvenční způsob terapie hodnotí studie fáze II NEO-TPFE-TTCC. Léčebné odpovědi bylo dosaženo u 83 %, kompletní remise u 26 %, částečné u 57 % (Messia et al. J Clinical Oncol 2009 (27);Suppl.15: Abstract 6015).
O nových standardech v terapii nádorů hlavy a krku se jednalo na Evropské konferenci (European Conference on Head and Neck Oncology, EHNS), která se konala v Athénách počátkem letošního března. Bylo zde připomenuto, že zavedení cetuximabu (v roce 2007) do léčby nádorů hlavy a krku znamenalo větší průlom co do léčebných úspěchů než zavedení platiny v roce 1977. Cisplatina vykazovala vyšší počet léčebných odpovědí, ale nedošlo k prodloužení celkového přežití. Její hlavní indikací byla kontrola symptomů. Význam cetuximabu u místně pokročilých karcinomů hlavy a krku shrnul na EHNS Jean Bourhis (Villeuif): Z provedených a publikovaných studií vyplývá, že cetuximab přináší desetiprocentní benefit dlouhodobého přežití, o 27 % snižuje riziko úmrtí, přičemž nezvyšuje toxicitu. Léčba zahrnující všechny tři léčebné modality (radioterapii + cetuximab + chemoterapii) je vhodná pro pacienty s vysokým rizikem místní recidivy nebo metastáz, mladší pacienty v dobrém stavu a umožňuje léčbu při zachování postiženého orgánu.
Jean-Louis Lefebvre (Centre Oscar Lambert, Lille) shrnul současné trendy. Z přednesených informací na EHNS 2010 vyplývá, že novým standardem v léčbě místně pokročilých karcinomů hlavy a krku je radioterapie + cetuximab, zatímco v léčbě recidivujícího a/nebo metastazujícího karcinomu hlavy a krku je podle doporučení ESMO 2009 cetuximab s chemoterapií s cisplatinou.
Jaterní metastázy a jejich resekabilita
Fakt, že jaterní metastázy a jejich resekabilita hrají v prognóze pacienta s kolorektálním karcinomem velmi důležitou roli, zdůraznil z pohledu onkologického chirurga prof. MUDr. Jan Žaloudík, CSc. Zcela zásadní je však časná detekce metastáz a cílevědomá součinnost chirurgů a chemoterapeutů. Je nutné pamatovat i na netypickou nebo méně častou lokalizaci metastáz, například mediastinální, cervikální a retroperitoneální uzlinové metastázy.
Evidence based medicine prokázala, že pacienti po kompletní resekci jaterních metastáz žijí déle a u značného procenta pacientů má resekce kurativní povahu (viz graf 1).
Avšak jen diagnostikované metastázy lze léčit - odstranit. Solitární metastázy v játrech bývají zpravidla primárně resekabilní, velké a vícečetné jsou mnohdy primárně neodstranitelné. Léčebný význam má i resekce v druhé době, po předchozí chemo-bioterapii, která zmenší metastázy. Přínosem je podle profesora Žaloudíka možnost individualizace léčby identifikací stavu onkogenu K-ras. Jeho přirozená forma (wild-type K-ras) znamená vyšší účinnost cetuximabu oproti jeho mutované podobě. Onkolog má tedy možnost podat cílenou biologickou léčbu jen pacientům, u nichž je vysoký předpoklad účinnosti, což má dopad i na nákladovou efektivitu terapie (viz graf 2).
Cetuximab (Erbitux) zlepšuje resekabilitu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu; zásadní je však časná detekce metastáz a cílevědomá součinnost chirurgů a chemoterapeutů. Časný záchyt metastáz (USG, CT, MR) musí být součástí již primárních vyšetření, po diagnostice a primární léčbě musí následovat důsledná dispenzární péče.
Registry jsou i zrcadlem úrovně onkologické péče
Individuální přístup k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu z pohledu jak velkých klinických studií, tak stavu českého registru Erbitux k datu 5. dubna 2010 představil prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. (Masarykův onkologický ustav, Brno).
Do registru Erbitux uložilo záznam celkem 17 center od 506 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, avšak jen 465 pacientů v registru má dostatečně vyplněný záznam (datum stanovení histologie, lokalizace primárního nádoru, histologický typ, linie léčby pokročilého onemocnění, v níž je poprvé podáván Erbitux, datum aktualizace + současný stav, datum zahájení léčby Erbituxem). Do hodnocení je zahrnuto 465 pacientů s kompletně vyplněným záznamem: 64,3 % tvoří muži, věkový průměr při zahájení léčby Erbituxem činí 60 let (s rozmezím od 20 do 84 let), věkový medián 61 let. Ve více než polovině případů (53,1 %) byl Erbitux podán v třetí linii léčby, v druhé ve 27,3 % a v první ve 4,3 procenta. Erbitux
Pokračování na str. D3
byl podáván průměrně po dobu 6,2 měsíce (s mediánem 5,0 měsíců) a v rozpětí od 0,1 do 41,5 měsíce. Nejčetnějším důvodem k ukončení léčby byla progrese onemocnění (v 69,3 %). V 75,7 % případů byla léčba Erbituxem bez nežádoucích účinků. ORR vykazovalo 57 % pacientů. Podobných výsledků bylo dosaženo i ve studii CRYSTAL (57,3 %). K 5. dubnu 2010 žilo 48 % pacientů, jejichž záznamy byly v registru kompletní. Od data zahájení léčby Erbituxem přežilo jeden rok 68,5 % nemocných, dva roky 33,0 procent.
Z metaanalýz studií CRYSTAL a OPUS vyplývá, že přidání Erbituxu ke standardní chemoterapii (FOLFIRI/FOLFOX4) prodloužilo střední dobu přežití z 19,5 na 23,5 měsíce, avšak data z českého registru vypovídají o mediánu přežití v délce 17,2 měsíce. Ve studii OPUS (FOLFOX4 + cetuximab) prodloužil Erbitux dobu do progrese onemocnění (u pacientů s wild-type K-ras) ze 7,2 na 8,3 měsíce, ve studii CRYSTAL (FOLFIRI + cetuximab) došlo k prodloužení mediánu PFS z 8,4 na 9,9 měsíce. V českém registru je medián doby do progrese 6,6 měsíce. Avšak pacienti zahrnutí do analytického reportu jsou heterogenní populací z hlediska K-ras mutace. Pacienti s wild-type K-ras jsou zařazováni do databáze teprve od loňského roku a připravuje se jejich samostatná analýza. Přesto heterogenní populace pacientů vykazuje z hlediska účinnosti Erbituxu u předléčených pacientů velmi dobré výsledky, které jsou srovnatelné s randomizovanými studiemi fáze III.
Registry jsou nejen sledováním účinnosti léčby v českých podmínkách, ale i zrcadlem úrovně onkologické péče. Protože se v ČR testuje stav onkogenu K-ras necelé dva roky, je jednou z budoucích úloh registru sledovat přínos tohoto testování jak z pohledu účinnosti léčby, tak i případné nákladové efektivity v čase.
---
Léčba mCRC v bodech
* Nálezy M1 (hep) je třeba hodnotit a pacienty soustřeďovat ve specializovaných centrech.
* Posouzení nálezu náleží nejen interním onkologům, ale také chirurgům, případně intervenčním radiologům v rámci týmové práce.
* Každý pacient musí mít individuální léčebný plán, včetně detekce K-ras.
* Po léčbě následuje pečlivý follow-up všech pacientů, včetně již resekovaných M1 (hep).
---
Konsensus pro úspěšnou léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu České chirurgické společnosti, Loket 9. dubna 2010
* Každý pacient s dg. C18-20 musí mít před léčbou USG, CT (PET ) jater.
* Při nálezu metastáz (synchronních, ale i metachronních) je nález povinně posouzen na chirurgickém pracovišti s minimálním počtem 20 resekčních výkonů pro jaterní metastázy kolorektálního karcinomu ročně.
* Chirurgické pracoviště je třeba regionálně pojmenovat v kontextu činností a okruhu působnosti KOC.
* Podobný postup, tedy vyjádření kvalifikovaného chirurgického pracoviště, je třeba uplatnit i po neoadjuvantní léčbě primárně neresekabilních případů.
* "Dispenzarizační minimum" po léčbě C18-20: první tři roky USG a CT (alternovaně) v intervalu šest měsíců, dále minimálně 1x ročně podle potřeby další vyšetření MR, PET /CT .
Je však ještě nutné určit, kdo zodpovídá za dispenzární péči.
Zdroj: Medical Tribune