Cesta od deprese k životní radosti

V rámci 57. psychofarmakologické konference, která se letos konala od 7. do 11. ledna tradičně opět v Jeseníku, uspořádala farmaceutická společnost Servier sympozium nazvané Čím dříve, tím lépe: Cesta k remisi v léčbě depresí.

Sympoziu přesedal prim. MUDr. Michal Maršálek, CSc. (Psychiatrická nemocnice Bohnice, Praha), který v úvodu rozdělil dobu z pohledu psychofarmakologie na období „před Ciprianim“ a dobou po zveřejnění jeho metaanalýzy, zahrnující celkem 112 studií s téměř 26 000 pacienty, které probíhaly od roku 1991 do roku 2007. Sledováno v nich bylo dvanáct antidepresiv nové generace a metaanalýza provedla jejich porovnání podle účinnosti na ústup deprese a přítomných nežádoucích účinků (Lancet, 2009). Nejlépe si ve srovnání vedl escitalopram a sertralin, ale to ještě nebyl dostupný agomelatin, dodal prim. Maršálek. Dále uvedl, že deprese má dva druhy příznaků, a to změnu nálady, tedy to, co označujeme jako vlastní deprese, a ztrátu zájmů, potěšení – anhedonii. Na tyto dva typy symptomů se zaměřujeme při léčbě deprese. Teprve nedávno se zjistilo, že u mnoha pacientů léčivé přípravky ze skupiny SSRI léčí depresi, ale zvýrazňují anhedonii, pacient nepociťuje radost ze života. Na základě tohoto pozorování došlo k vytvoření koncepce pozitivních a negativních afektů. K pozitivním patří zvídavost, elán a radost. Na rozdíl od negativních emocí (je mi špatně, nic se nedaří) se pozitivní emoce přesouvají do interpersonálního prostoru, což se týká navazování vztahů, zájmu o ostatní lidi, zamilování, kreativity. Tyto jevy jsou vázány na parasympatický systém, což v důsledku vede k vylepšení bazálního metabolismu, zvýšení srdeční a dechové frekvence. Tím, že je člověk „v pohodě“, dostává organismus příležitost k regeneraci. Agomelatin (Valdoxan) je jediné antidepresivum, které posiluje pozitivní emoce. Ne všichni pacienti s depresí však vyžadují posílení pozitivních emocí, mnohým vyhovuje zůstat v útlumu.

Mnoho nových pohledů na léčebný cíl

Docent Martin Anders (Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN Praha) vyčíslil roční výskyt deprese u světové populace na 300 milionů, z nichž 16 milionů dokoná suicidium, což řadí depresi k závažným onemocněním; toto onemocnění si zaslouží velkou pozornost nejen psychiatrů, ale všech zdravotníků, plátců zdravotní péče a institucí, které mohou úroveň diagnostiky a léčby deprese jakkoli ovlivnit. „Naštěstí se v posledních letech situace zlepšila a depresi je věnována již větší pozornost, než tomu bylo dříve,“ dodal docent Anders. K pacientům je nutné přistupovat individualizovaně, pro všechny nejsou vhodná antidepresiva ze skupiny SSRI, na druhou stranu se antidepresiva užívají v terapii dalších chorob, například úzkostné poruchy. Za příznivý trend označil docent Anders klesající spotřebu benzodiazepinů a nárůst užívání antidepresiv.

Problém, který psychiatři u antidepresiv řeší, je účinnost. Mnohdy jde o důsledek poddávkování; nejen praktičtí lékaři, ale i mnozí psychiatři léčí někdy až polovičními dávkami oproti doporučeným. Někteří pacienti však neodpovídají ani na správně dávkovanou léčbu, dokonce ani na eskalaci léčby. Může se objevit i vyhasnutí efektu terapie (a to nejen u antidepresiv, ale u léků z mnoha dalších, nikoli jen psychiatrických terapeutických oblastí). Dalším problémem jsou nežádoucí účinky antidepresiv, které nejsou výjimečné – od sexuálních dysfunkcí až po přibývání na váze. V takových případech je nutné změnit léčivý přípravek, jinak dojde k vysazení léčby pacientem, protože nežádoucí účinky včetně anhedonie výrazně snižují kvalitu života.

Nehrajme si s depresí

„Deprese však není jen psychická hrátka,“ konstatoval docent Anders. Stejně jako u schizofrenie, i u deprese ubývá šedá mozková hmota. Nelze zatím předjímat, jakou měrou se tyto děje podílejí na deklinaci kognitivních funkcí. Provádějí se však velké klinické studie, které porovnávají rozdíly v prefrontální kůře u léčených pacientů s neléčenými pacienty a non‑respondery na terapii. Jsou pozorovány odlišnosti nejen ve složení mozku, ale i ve složení organismu. Pacienti s depresí mají jinak uložený tuk, což může souviset s kortizolémií či uvolňováním cytokinů. Depresivní lidé mají častěji osteoporózu nebo osteopenii, která bývá ve studiích popisována. Mylně je pak přisuzována nežádoucím účinkům antidepresiv, ale příčinou je původní depresivní stav. Další změnou je úbytek svalové hmoty, sarkopenie, což souvisí se sníženou pohybovou aktivitou u depresivních pacientů, u mnoha se objeví tzv. „metabolický syndrom“, který podle některých autorů již delší dobu neexistuje, protože jde o inzulinovou rezistenci a z ní vyplývající rizika.

Co dělají antidepresiva s mozkem?

Dorzolaterální prefrontální kortex je oblastí, která je antidepresivy ošetřována, a zde probíhá nejvíce změn, a to dokonce i u zdravých dobrovolníků po podání jediné dávky antidepresiva. V důsledku změn této oblasti došlo k poruše vnímání například fobických výrazů či panických stavů. Nálezy se lišily mezi placebovou a aktivně ovlivněnou skupinou. Po podání přípravku ze skupiny SSRI došlo i ke změně očních pohybů, kterými proband skenoval obličej osoby stojící proti němu. Přestal sledovat oči a více sledoval ústa, což je jev, který byl pozorován u sociální fobie. Část pacientů léčených SSRI má mydriázu. Agomelatin však jako jediný normalizuje aktivitu dorzolaterálního prefrontálního kortexu.

Jak se „počítají“ neurotransmitery

Pro léčbu deprese má též význam poměr jednotlivých neurotransmiterů na postsynaptické štěrbině. Všechny léčebné modality ovlivňují serotoninergní aktivitu, ale ne všechny ji zvyšují. Lze však také ovlivnit dopaminergní a glutaminergní systém. Je ale nutné usilovat o synergní efekt na receptorech. Antagonistický mechanismus působení léčivých přípravků snižuje efektivitu léčby. Dalším důležitým mediátorem je glutamin, který se vyplavuje při stresu. Agomelatin blokuje vylučování glutaminu při stresové zátěži (ve zvířecím modelu).

Deprese není jedinou chorobou

Bylo by velmi žádoucí věnovat pozornost psychickému stavu pacientů s ischemickou chorobou srdeční, zejména po infarktu myokardu. Mnozí z nich jsou léčeni velmi drahými stenty a dalšími invazivními metodami, přičemž o jejich duševní stav po operaci se dále nikdo nezajímá. Je však prokázáno, že riziko úmrtí do roka po takové léčbě je několikanásobně vyšší u depresivních pacientů než u nemocných bez deprese a anhedonie. Zde by byla jistě vhodná cílená depistáž deprese a intervence.

Posílení pozitivního afektu má významný vliv na fyzické zdraví. Byla publikována studie Heart and soul, v níž šlo o desetileté sledování asi tisícovky pacientů se stabilní anginou pectoris. Absence pozitivních emocí znamenala výrazné zvýšení mortality. Je hodně důvodů starat se nejen o „zdravé“ depresivní, ale léčit depresi u pacientů s jiným onemocněním.

Pozitivní emoce mají prediktivní hodnotu

Existuje několik hodnotících škál, jimiž lze do jisté míry kvantifikovat pozitivní a negativní emoce. Většinu sofistikovaných škál lze nahradit i otázkami na běžný život: Jak jste si početl v novinách? Co se vám líbilo v posledním týdnu v televizi? Chutnala vám káva? Co příjemného jste v poslední době prožil? Odpovědi zcela jasně znázorní rozpoložení emocí vyšetřovaného. V roce 2011 bylo publikováno, že pozitivní afekt v časných fázích léčby má prediktivní hodnotu pro dlouhodobou účinnost léčby a udržení remise. I bez EEG a magnetické rezonance, případně PET tím verifikujeme ovlivnění prefrontálního kortexu. Agomelatin je výjimečný v tom, že redukuje negativní afektivitu a posiluje pozitivní emoce.

Nerozlučné přítelkyně: deprese a úzkost

MUDr. Jiřina Kosová z Národního ústavu duševního zdraví (Klecany) rozebrala problém zvaný úzkost, která provází nejen depresi, ale i další onemocnění. U deprese je anxieta přítomna v 51,2 % a deprese jako komorbidita úzkostné poruchy se vyskytuje dokonce až v 68 %. Narůstá i počet komorbidit úzkostné poruchy a počet samotných úzkostných poruch. Jaké problémy to přináší? Vyšší míru ovlivnění kvality života, více hospitalizací, vysoké riziko suicidálních pokusů i dokonaných suicidií, těžší funkční postižení (které je v mnoha případech srovnatelné se schizofrenií, obsedantně‑ ‑kompulsivní poruchou či těžkou bipolární poruchou), horší odpověď na léčbu, horší spolupráci pacienta a nesmírně obtížnou práci jej pro spolupráci získat a udržet v léčebném režimu, více relapsů a chroničtější průběh, nutnost podávání vyšších dávek antidepresiv. Současně je tu problém zneužívání návykových látek, vyšší riziko poruchy osobnosti. Už neplatí kdysi hlásané dogma, že přítomnost dvou a více psychiatrických diagnóz je v podstatě bezradnost či dokonce selhání psychiatra. V současnosti víme, že smíšených stavů je více než „čistých“ diagnóz.

Odejít musejí obě dvě současně

Neexistuje univerzální „kuchařka“, jak zvládat anxietu, natož v kombinaci s depresí či dalšími komorbiditami. Je tudíž velmi žádoucí hned v počátcích léčby postihnout obě složky onemocnění, jak depresi, tak úzkostnou poruchu. „Dříve jsme maximální terapeutické dávky vyhrazovali spíše pro nemocné s obsedantně‑kompulsivní poruchou, nyní čím dál častěji saháme k maximálním dávkám v léčbě takzvané úzkostné deprese,“ vysvětlila dr. Kosová. „V žádném případě nepodáváme benzodiazepiny, protože překryjí symptomy úzkostné složky bez toho, aby poruchu vyléčily. Negativním důsledkem pak je, že úzkost nemůžeme správně terapeuticky postihnout,“ dodává Kosová. V psychoterapii lze s úzkostí pracovat, lze ji modifikovat, zeslabovat. V důsledku působení antidepresiv na metabolismus neurotransmiterů však člověk může aktivněji přistupovat k ovlivnění léčebného procesu.

Pro praxi plyne ponaučení, že u depresivního nemocného je nutné si ověřit, zda není přítomna komorbidita – úzkost. „Nyní máme možnost předepisovat agomelatin i depresivním pacientům s úzkostnými příznaky, což je pro nás příslibem, že můžeme příznaky obou chorob ovlivňovat hned od samotného počátku léčby. Nemusíme hledat kombinace, které by nebyly spojeny s výskytem nežádoucích účinků,“ uvedla dr. Kosová.

Léčba založená na důkazech

Existuje dostatek důkazů v podobě klinických studií, které prokázaly efekt agomelatinu v porovnání s placebem jak na depresivní složku onemocnění, tak na složku úzkostnou. Před dokončením je studie s pacienty s generalizovanou úzkostnou poruchou, u níž se sekundárně sleduje i výskyt depresivních příznaků. Podle předběžných výsledků se zdá, že i v této indikaci je agomelatin oproti placebu účinný.

Agomelatin je podle již dokončených studií účinný v léčbě depresí a úzkosti v tom, že snižuje počet hospitalizací a relapsů, ovlivňuje poruchy spánku u depresivních pacientů. Je nutné nespustit ze zřetele ani reziduální (úzkostné) příznaky v léčbě deprese, které kvalitu života významně ovlivňují. Tyto skutečnosti byly potvrzeny v rámci projektu MIDAS (2004), kde bylo vyčísleno, že až tři čtvrtiny pacientů v remisi po léčbě deprese mají alespoň jednu úzkostnou poruchu. „Přestože pacienta považujeme za vyléčeného, kvalita jeho života pro něj nemusí být uspokojující,“ tvrdí dr. Kosová.

Co potřebuje pacient v remisi?

„Ve škálách postrádám hodnocení pacienta – Jsem to opět já, mohu fungovat normálně, nejsem utlumený a mé emoce jsou přirozené jako dříve. V tomto kontextu je nutné dodat, že agomelatin potlačuje negativní emoce, ale posiluje ty pozitivní. Tento efekt je patrný a prokázaný hned v druhém týdnu léčby. Podle německé studie z konce loňského roku se při léčbě agomelatinem zlepšují úzkostné příznaky u 93 % pacientů,“ říká dr. Kosová. Svou prezentaci uzavřela kasuistikou pacientky s vystupňovanou úzkostnou i depresivní poruchou. Při léčbě agomelatinem došlo již v druhém týdnu k výraznému ústupu příznaků. Závěrem shrnula dr. Kosová, že agomelatin je účinný v léčbě jak samotné deprese, tak i přidružené úzkosti, vykazuje významné snížení rizika relapsů při velmi dobrém bezpečnostním profilu a snášenlivosti.

Jak dosáhnout a vyhodnotit úspěch v léčbě deprese

Doc. MUDr. Jiří Masopust, Ph.D. (Psychiatrická klinika LF UK Hradec Králové) se v úvodu svého vystoupení vrátil k metaanalýze autora A. Ciprianiho a kolektivu, která upozornila, že příčinou non‑adherence v léčbě deprese může být výskyt nežádoucích účinků zvoleného antidepresiva. Studie START D ukázala, že počet pacientů, kteří dosáhli remise na SSRI, nepřesahuje jednu třetinu, jakékoli zlepšení (odpověď na léčbu) bylo zaznamenáno asi u jedné poloviny. Při změně přípravku nebo při eskalaci léčby nedocházelo k zlepšení.

Své zkušenosti doložil doc. Masopust kasuistikou 55leté pacientky s úzkostnou a depresivní poruchou, pro něž byla po několik let léčena různými antidepresivy, která neměla dostatečný efekt, případně se při jejich léčbě objevily nežádoucí účinky. Účinný byl mitrazapin, ale jeho užívání vedlo k hmotnostnímu přírůstku, který pacientka netolerovala. To vedlo k non‑adherenci k léčbě. V roce 2010 dostala agomelatin, který způsobil ústup depresivních epizod, pacientka se vrátila ke své původní hmotnosti. Od té doby se neukázal relaps, jen mírné výkyvy nálad v zimním období.

Jak to vidí nemocný

To, že pacient má odlišný názor na úspěšnost léčby než jeho lékař, se nyní ukazuje i v psychiatrii. Odborníci posuzují stav podle počtu bodů v různých hodnotících škálách, ale pro nemocného je podstatný návrat radosti ze života a schopnost naplno prožívat pozitivní emoce, mít pocit plného zdraví. Chtějí se cítit užitečně, chtějí fungovat v rodině i v práci, důležitý je pocit kontroly nemoci. Až za těmito požadavky nemocní udávali nepřítomnost příznaků choroby. To znamená, že klinické studie nezohledňují přání nemocných a jejich primární cíle neodpovídají primárním cílům nemocných.

Mnoho systémů čeká na regulaci

Deprese je způsobena dysregulací jednoho či více neurotransmiterových systémů, které se snažíme léčbou ovlivnit. Většina antidepresiv (SSRI) potlačuje negativní afekty ovlivněním zpětného vychytávání serotoninu na postsynaptické štěrbině, většina z nich má také celkový serotoninergní efekt. Léky, které působí na noradrenalinový a dopaminový systém, zlepšují současně i pozitivní afekce. Agomelatin působí jak posílení pozitivních, tak snížení negativních emocí. Snížení negativních emocí nelze považovat za stejné jako posílení těch pozitivních. U některých pacientů dochází při užívání SSRI k emočnímu oploštění, k čemuž u agomelatinu nedochází.

Je tu opět evidence based medicine

V loňském roce byla uveřejněna Taylorova metaanalýza, která hodnotila 20 studií s agomelatinem s celkem 7 400 pacienty: agomelatin byl účinnější než placebo v redukci depresivních symptomů a v dosažení remise. Z metaanalýzy dále vyplynulo, že agomelatin je srovnatelný s účinky SSRI na redukci depresivity, ale má výhodnější profil nežádoucích účinků.

Studia VIVALDI se více blíží klinické praxi. Bylo do ní zahrnuto více než 3 000 pacientů s depresí. Skupina A dostávala jako první agomelatin, skupina B agomelatin v kombinaci s dalším antidepresivem a nemocní ve skupině C byli převedeni z jiného antidepresiva na agomelatin. Ve všech třech skupinách depresivní příznaky v průběhu tří měsíců významně klesaly. Nejlepších výsledků bylo dosaženo ve skupině A, v níž dostávali nemocní agomelatin jako první antidepresivum. V ČR je však agomelatin antidepresivum druhé léčebné linie (podle podmínek úhrady ze strany pojišťoven), není možné jej předepsat jako lék první volby. Agomelatin přitom ve studii zlepšoval všechny sledované složky, včetně rytmu spánku a bdění. Byl úspěšný i u vážných depresí a u starších pacientů. Funkční schopnosti byly měřeny počtem dnů pracovní neschopnosti nebo počtem neproduktivních dnů. Agomelatin v dávce 25 mg i 50 mg výrazně snižoval počet těchto „ztracených dnů“.

Jak funguje agomelatin?

Mechanismus účinku agomelatinu spočívá v agonismu melatoninových receptorů 1 a 2 a antagonismu 5‑HT2C (serotoninových) receptorů. Blokáda 5‑HT2C zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu ve frontokortikálních okruzích, zvýšení noradrenalinové transmise vede k zlepšení kognitivních funkcí, zlepšení dopaminového přenosu zase k zlepšení nálady, zmírnění úzkosti, zvýšení motivace a pocitu radosti, pozornosti, bdělosti, brání rozvoji sexuální dysfunkce a emočního oploštění. Léky, které zvyšují dopaminovou transmisi, mohou pozitivně ovlivňovat mechanismus odměny a potenciálně zvyšovat sklon k abúzu, k čemuž však při užívání agomelatinu nedošlo. Agomelatinu se proto také říká disinhibitor uvolňování noradrenalinu a dopaminu v periferní i centrální části nervového systému. Agomelatin snižuje uvolňování glutamátu v amygdale, které je vyvoláno stresem.

Bezpečnost především

Při léčbě agomelatinem, podobně jako u ostatních psychofarmak, se může objevit přechodná elevace jaterních transamináz, jejichž příčina není zcela jasná. Preexistující jaterní onemocnění nemá na tento jev vliv.

„Domnívám se, že agomelatin je vhodný pro pacienty s depresí a úzkostí, případně jsou‑li kombinovány s poruchou spánku, při nesnášenlivosti SSRI či SNRI, případně při neúčinnosti těchto přípravků. Je účinný a šetrný pro pacienty s jinými tělesnými komorbiditami. Kde by skončil agomelatin v Ciprianiho metaanalýze?“ uzavřel řečnickou otázkou své vystoupení docent Masopust.

Svět nás šťastnými neučiní, nepřičiníme‑li se sami (a to i s depresí)

Souhrn celého sympozia a závěr patřil primáři Maršálkovi: „Serotonin zlepšuje negativní příznaky, tedy depresi, ale neovlivňuje pozitivní emoce, nebo je spíše zhoršuje. Dopamin je v antagonistickém postavení k serotoninu. Tento mechanismus však agomelatin obchází. Není to svět, co nás činí šťastnými, jsme to my sami. Záleží na osobnosti, zda využije potenciálu k vykročení mezi ostatní lidi. Stav úzkosti souvisí se stresem a somatickým stavem. Stres vede k zvyšování negativních příznaků. Není moudré se léčbou zbavovat pozitivních emocí, které stimulací parasympatiku vedou k regeneračnímu procesu. Tady je spojení tělesných a duševních dějů, které jsou v jádru celého problému,“ uzavřel primář Maršálek.

Zdroj: Medical Tribune