Cesta k optimalizaci terapie obinutuzumabem

Folikulární lymfom je druhým nejčastěji se vyskytujícím non‑Hodgkinovým lymfomem. Vychází z B lymfocytů, a jeho léčba se tak zcela zásadně proměnila s příchodem anti‑CD20 protilátek, jejichž představitelem je rituximab. Incidence non‑Hodgkinových lymfomů sice setrvale stoupá, mortalita na toto onemocnění přesto zůstává v posledních třiceti letech na přibližně stejné úrovni. Tento fakt lze přičítat stále účinnějším terapeutickým možnostem. Pokrok v léčbě folikulárního lymfomu představuje protilátka anti‑CD20 II. typu obinutuzumab s glykosylovaným Fc fragmentem a s lepší afinitou k efektorovým buňkám. O použití obinutuzumabu v léčbě folikulárního lymfomu se hovořilo také na setkání Evropské hematologické asociace (EHA), které se konalo letos v červnu v Amsterodamu. Tuto část programu podpořila společnost Roche.

Sympozium zahájil Dr. Miguel Canales z Univerzitní nemocnice La Paz v Madridu. „I v léčbě folikulárního lymfomu si je třeba uvědomit, že očekávání lékaře a pacienta se mohou odlišovat,” řekl doktor Canales. „Je na zkušenostech klinika, aby se pokusil co nejvíce se přiblížit pohledu pacienta a vyhovět mu, a to za současného udržení dobré léčebné odpovědi. Nemocné zajímá především, zda je jejich choroba zcela vyléčitelná, respektive jak dlouho a jak kvalitně budou žít a jaké nepříjemné nežádoucí účinky si terapie vyžádá. Oceňují rovněž dlouhá období observace bez aktivní léčby. Lékaři se snaží z portfolia dostupných možností vybrat tu optimální, která představuje vyvážený poměr účinnosti a bezpečnosti léčby, maximálně prodlužuje čas do nutnosti zahájení další terapeutické linie (time to next treatment, TTNT) a současně je provázena nízkým rizikem časné progrese. Výběr chemoterapie se opírá především o věk pacienta a jeho komorbidity, rizikovost a preferenci nemocných. Zlatým standardem je v současné době kombinace s anti‑CD20 monoklonální protilátkou, volit lze z možností léčby rituximabem nebo obinutuzumabem s tím, že je potřeba zvážit především individuální riziko a bezpečnostní profil léčiv,” popsal Dr. Canales paradigma současné strategie léčby folikulárního lymfomu.

Použití obinutuzumabu u mladých, vysoce rizikových nemocných s nově diagnostikovaným onemocněním demonstroval Dr. Canales pomocí kazuistiky čtyřiapadesátileté, jinak zdravé kuřačky. U pacientky bylo provedeno vyšetření břicha výpočetní tomografií (CT) s nálezem mezenterické, paraaortální a inguinální lymfadenopatie. Biopticky byl potvrzen folikulární lymfom grade 1–2 s translokací (14;18) a Ki67 20 %, který zasahoval rovněž do kostní dřeně. „Zprvu jsme zvolili konzervativní přístup s pouhou observací, ale po 18 měsících bohužel došlo k progresi, a bylo tak potřeba zahájit aktivní terapii. Tu jsme volili s použitím stratifikace rizika pomocí nástrojů FLIPI (Folicular Lymfoma International Prognostic Index), FLIPI‑2 a PRIMA‑PP. Všechny tyto systémy nemocnou identifikovaly jako pacientku nacházející se ve vysokém riziku. Uvedené nástroje velmi dobře korelují s mortalitou z důvodu lymfomu bez ohledu na zvolenou kombinaci rituximabu a chemoterapie a například desetileté celkové přežití (OS) modelové pacientky dosahovalo podle FLIPI 35 %. Vzhledem k vyššímu riziku jsme si mezi dostupnými anti‑CD‑20 molekulárními protilátkami zvolili obinutuzumab v kombinaci se šesti cykly CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, orální prednizolon) s následnou udržovací terapií obinutuzumabem. Indukce sice byla komplikována výskytem neutropenie grade 3, stav se ale upravil po podání faktoru stimulujícího granulocytární kolonie (G‑CSF), který byl následně podáván i v rámci sekundární profylaxe. Pacientka zaznamenala velmi dobrou odpověď na léčbu a dosud je bez další progrese nebo nutnosti jiného terapeutického režimu.”

V tomto smyslu zmínil Dr. Canales otevřenou studii fáze III GALLIUM, které se zúčastnilo celkem 1 202 nemocných s dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem. Randomizováni byli buď k indukci šesti až osmi cykly kombinace chemoterapie (bendamustin, CHOP nebo CVP – cyklofosfamid, vinkristin, orální prednizolon) s obinutuzumabem, nebo k podávání stejné léčby s rituximabem. Pokud bylo dosaženo alespoň parciální odpovědi na léčbu, pokračovali pacienti v udržovací anti‑ ‑CD20 monoterapii po dobu až dvou let. Primárním sledovaným ukazatelem byl čas do progrese (PFS). Během plánované prozatímní analýzy po mediánu sledování 34,5 měsíce se nemocní ve větvi s obinutuzumabem nacházeli v signifikantně nižším riziku progrese, relapsu nebo úmrtí. Odhadovaná tříletá míra bez progrese činila u pacientů s léčbou obinutuzumabem 80 %, u pacientů s léčbou rituximabem jenom 73,3 % s poměrem rizik (HR) 0,66 (95% interval spolehlivosti [CI], 0,51–0,85; p = 0,001). Dosažená míra odpovědi byla v obou větvích podobná (88,5 % vs. 86,9 %). Z novějších dat vyplývajících ze studie GALLIUM je navíc zřejmé, že obinutuzumab neprodlužuje jenom PFS, ale i TTNT a že jeho vliv na PFS je konstantní bez ohledu na typ použité chemoterapie. Ve studii GALLIUM se rovněž projevil prognostický význam časné progrese onemocnění během dvouletého období od zahájení indukce (POD24) na celkové přežití. Nemocní, u kterých došlo k události POD24 (progrese onemocnění v prvních 24 měsících od zahájení léčby), měli po dvou letech dvacetinásobné riziko mortality oproti pacientům bez progrese. Zároveň se ukázalo, že pacienti z větve s obinutuzumabem zaznamenali událost POD24 o 46 % méně často než nemocní léčení rituximabem.

Jednou z nevýhod podávání obinutuzumabu s režimem CHOP je poměrně dlouhá doba aplikace, jedna infuze se podle současného souhrnu údajů o přípravku podává po dobu asi čtyř hodin. „Do budoucna se nicméně očekávají výsledky právě probíhající studie GAZELLE, která posuzuje zrychlené devadesátiminutové podávání obinutuzumabu nemocným s folikulárním lymfomem v první linii léčby. V rámci studie GAZELLE bude všem pacientům podán první cyklus léčby obinutuzumabem s CHOP během standardních čtyř hodin; ti, kteří budou infuzi dobře tolerovat, budou pokračovat zrychleným podáváním,” přislíbil doktor Canales.

Podávání obinutuzumabu křehčím nemocným ilustrovala kazuistikou staršího polymorbidního muže Dr. Wendy Osborne z Freeman Hospital v Newcastle upon Tyne ve Spojeném království. Tento dvaasedmdesátiletý diabetik druhého typu trpěl rovněž hypertenzí, jaterní steatózou a obezitou. V roce 2005 prodělal konzervativně řešený infarkt myokardu. Axilární lymfadenopatie se u něj poprvé objevila v roce 2011 a její biopsie potvrdila folikulární lymfom grade 1–2. Pacient byl nejprve jen podle tehdejších doporučení observován, k dalšímu mírnému zvětšení axilárních uzlin došlo až v roce 2013. Bohužel prodělal další infarkt myokardu, tentokrát ale úspěšně řešený pomocí primární koronární intervence. Vzhledem k relativně dobrému klinickému stavu byl stále jen aktivně sledován, ačkoli podle současných britských doporučení NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) by mohlo být již v čase diagnózy zváženo podání čtyř dávek rituximabu. „V roce 2015 se pacient dostavil na ambulanci kvůli otoku levé dolní končetiny a inguinální lymfadenopatii a kvůli progresi onemocnění. Pacientovi záleželo zejména na krátké době strávené ve zdravotnickém zařízení, stále aktivně pracoval. Preferoval tedy dlouhý odstup mezi jednotlivými léčebnými liniemi. Zároveň byla nasnadě snaha o minimalizaci kardiovaskulární toxicity, z chemoterapeutických režimů jsme tedy zvolili bendamustin. Podle recentních doporučení NICE je anti‑CD20 protilátka standardní součástí první linie léčby folikulárního lymfomu. Od roku 2017 lze k léčbě dosud naivních pacientů zvolit právě obinutuzumab, v roce 2015 ovšem byl v Británii v této indikaci schválen pouze rituximab. Nemocný tak dostal nejprve indukční a potom udržovací terapii, která však byla komplikována perzistentní neutropenií s neutropenickou sepsí, a musela proto být ukončena po pěti měsících; pacient byl opět pouze observován, což přetrvává dodnes. Situaci u modelového pacienta komplikoval fakt, že u něj byla objevena latentní infekce hepatitidou B, a při podávání imunosuprese tak byl ohrožen rizikem reaktivace. Léčba proto byla doplněna profylakticky podávaným lamivudinem. Pokud dojde k progresi, dostane pacient ve druhé léčebné linii právě režim s obitunuzumabem,” popsala Dr. Osborne.

Zdroj: MT