Česká realita léčby metastatického kolorektálního karcinomu v roce 2024
Na programu letošních Brněnských onkologických dnů, které se konaly od 23. do 25. října, bylo i diskusní sympozium podpořené společností Servier zaměřené na současnou situaci v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) v České republice.
Změny managementu léčby pacientů s mCRC jsou podle MUDr. Stanislava Batka z Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol značné. Ještě přes sedmi lety byla situace poměrně snadná a přehledná – v 1. a 2. linii vycházela léčba z dubletů chemoterapie a anti‑EGFR nebo anti‑VEGF, následná 3. linie pak spočívala v léčbě trifluridin/tipiracilem (FTD/TPI) nebo regorafenibem.
Situace dnes je zcela jiná a při volbě algoritmu léčby mCRC se nelze obejít bez vstupní znalosti molekulárního statusu. „Kromě základních statusů, jako je KRAS, NRAS a BRAF, nás již zajímá přesná mutace. Aktuálně je k dispozici i léčba mutace KRASG12C, zajímá nás HER2 status, status MSI/MMR. Nad rámec toho by pacienti, kteří jsou předléčeni a mají ‚vyčerpanou léčbu‘, měli být indikováni k provedení panelu NGS a zjištění dalších vzácnějších mutací, které mohou mít pro tyto pacienty významný efekt,“ uvedl MUDr. Batko.
Podskupina pacientů s MSI/dMMR, kterých je asi pět procent, by měla dostat imunoterapii již v 1. linii. Další linie léčby záleží na statusu RAS a BRAF a přítomnosti wt. U ostatních 95 procent pacientů s mikrosatelitově stabilním onemocněním (MSS/pMMR) je situace v 1. a 2. linii velmi podobná té před lety, kromě pacientů s mutací BRAF V600E, kteří nyní profitují z léčby encorafenibem a cetuximabem. Ve 3. linii figuruje FTD/TPI s bevacizumabem, ve 4. linii fruchintinib a v 5. linii rechallenge anti‑EGFR (u HER2 negativní, RAS + BRAF wt) a CHT (u MSS/pMMR, RAS non‑G12C mutace + BRAF wt). V případě HER2 neg., RAS wt + BRAF V600X nastupuje ve 3. linii dublet CHT + anti‑VEGF, v dalších liniích následuje FTD/TPI + bevacizumab a fruchintinib. Pacientům s MSS/pMMR, RAS mutací G12C + BRAF wt lze ve 3. a 4. linii nabídnout FTD/TPI + bevacizumab a G12C cílenou léčbu v libovolném pořadí, následně v 5. linii fruchintinib. U nemocných s RAS + BRAF wt, HER2+ lze ve 3. a 4. linii indikovat HER2 cílenou léčbu nebo FTD/TPI + bevacizumab, v 5. linii fruchintinib a v 6. linii anti‑EGFR rechallenge. Z původních tří linií máme tedy nyní k dispozici pro pacienty, kteří zůstávají v dobrém stavu, až šest terapeutických linií [1].
„Úzká mezioborová spolupráce i ve vyšších liniích a zapojení lokálních metod terapie, jako je radioterapie, RF/MWA, ev. chirurgická resekce, umožňuje udržovat nízký tumor burden a zvýšit šanci na podání vyššího počtu linií. Před rechallenge anti‑EGFR terapií je nutno doplnit aktuální mutační status RAS (a BRAF). Po vyčerpání léčby je stále možné indikovat provedení somatického panelu mutací a postupovat dle mutačního statusu,“ vysvětlil MUDr. Batko.
Studie, které nejvíce ovlivnily současné algoritmy léčby
Téměř dvě desítky klinických hodnocení, která v oblasti léčby mCRC za posledních sedm let proběhla, zásadně změnily zejména management léčby ve 3. linii léčby. Zastoupení zde měla anti‑HER2 terapie, cílená léčba, imunoterapie, anti‑EGFR rechallenge, anti‑VEGF a FTD/TPI léčba.
Studie SUNLIGHT (n = 492): FTD/TPI +/– bevacizumab (u pacientů již předléčených bevacizumabem), která je pokračujícím konceptem anti‑VEGF blokády, ukázala nejlepší profit z kombinace anti‑VEGF léčby s CHT, dokonce lepší, než prokázaly studie ve 2. linii. Medián OS byl v případě FTD/TPI + bevacizumab 10,8 měsíce (vs. monoterapie FTD/TPI 7,5 měsíce). Podskupinové analýzy říkají, že z léčby profitují všechny skupiny nemocných [2].
Po vyčerpání této možnosti studie FRESCO‑2 (n = 691) pokračující v konceptu anti‑VEGF blokády doložila, že přípravek fruchintinib ve 4. a vyšší linii prodloužil mOS o 2,6 měsíce (4,8 vs. 7,4 měsíce), a to s lepším profilem nežádoucích účinků (NÚ) než starší přípravek regorafenib. Aktuálně používaná imunoterapie vychází ze tří stěžejních studií (KEYNOTE‑177, CheckMate 8HW a CheckMate 142). Velkým tématem je léčba KRASG12C nebo probíhající studie fáze II pro terapii anti‑HER2 [3,4].
Poznatky z posledních let a změny v léčbě přinesly pro pacienty možnost podávání více linií léčby, a tím i prodloužení celkového přežití. To potvrdila i prospektivní studie z reálné praxe PROMETCO (2019–2023) zkoumající kontinuitu léčby u pacientů s mCRC po progresi na 2. linii (n = 738, 18 zemí). Ta dle očekávání ukázala, že mPFS se významně snižuje při srovnání 1. linie (9,23 měsíce [95% CI 8,61–10,15]) a 7. linie (1,41 měsíce [95% CI nelze vypočítat]). Ve 3. až 6. linii byl mPFS podobný a pohyboval se v rozmezí 2,27 až 2,66 měsíce. Od stanovení diagnózy mCRC dosahuje nyní mOS 36,4 měsíce (95% CI 33,7–37,8). Za zlepšením stojí podle MUDr. Batka nejen lepší diagnostické postupy, ale také účinnější a širší spektrum onkologické léčby a její časné využití [5].
„CRC se rozpadl do řady podskupin. Abychom mohli pacienty správně léčit, je dnes potřeba znát všechny biomarkery a umět využít všechny léčebné možnosti tak, abychom ty účinné kladli na první místa. Nové molekuly umožňují personalizovanou léčbu a více linií léčby. Svůj význam má i rechallenge anti‑EGFR pro vysoce selektovanou populaci pacientů. Fruchintinib je účinným lékem ve 4. a dalších liniích. Účinnější a širší spektrum onkologické léčby, její časné využití i použití v pozdějších liniích léčby znamená zlepšení celkového přežití pacientů s mCRC. FTD/TPI s bevacizumabem je dnes doporučen pro všechny nemocné s mCRC ve 3. linii, bez ohledu na charakteristiku nádoru,“ shrnul MUDr. Batko.
Aktuální data přežití pacientů léčených FTD/TPI v ČR
Jak připomněl MUDr. Petr Grell, Ph.D., Klinika komplexní onkologické péče MOÚ Brno, již klinická studie z roku 2015 s FTD/TPI v léčbě refrakterního mCRC ukázala mOS 7,1 měsíce a mPFS 2 měsíce. Analýza dat z reálné praxe 2020 (n = 160), shromážděných ve spolupráci MOÚ Brno, VFN, FTN v Praze a FN HK, přinesla ještě lepší výsledky – mOS 10,2 m a mPFS 3,3 měsíce.
Otázku nastolila italská analýza dat zhruba tisíce pacientů zkoumající vliv mutace KRAS na predikci OS u pacientů léčených FTD/TPI, podle níž nemocní s mutací KRASG13 mají nejdelší přežití (cca 15 měsíců), zatímco s KRASG12 nejkratší (cca 9 měsíců). Na základě toho byla analyzována data nejstarší studie, která ukázala, že nemocní s mutací KRASG12 neměli žádný benefit z léčby FTD/TPI, naopak značný benefit měli ti bez mutace G12, pacienti wt a zřejmě největší efekt byl u pacientů s mutací KRASG13 [6].
Tyto poznatky podnítily diskusi, zda má smysl podávat FTD/TPI pacientům s mutací KRASG12. „V praxi jsme měli pacienty s touto mutací, kteří z léčby FTD/TPI profitovali. Proto MOÚ spolu s FN Motol provedly v roce 2024 analýzu dat používání FTD/TPI v reálné klinické praxi (n = 402), kde v obecné populaci nemocných hodnotili efekt mutace KRAS na OS. Křivka přežití se od italské práce lišila,“ vysvětluje MUDr. Grell. Obecně byl mPFS 3,5 měsíce a mOS 9,3 měsíce, v jednotlivých mutacích se mOS lišil: RAS wt 9,1 měsíce, KRASG12 9,1 měsíce, KRASG13 5,6 měsíce a u jiných mutací RAS 10,6 měsíce. „Výsledky vyšly trochu jinak, srovnání populace s mutací G12 s ostatními podskupinami nemocných bez této mutace ukázalo, že zde nebyl žádný signifikantní rozdíl. Další subanalýza naznačila rozdíly v OS mezi mutacemi KRASG12: G12C 6 měsíců, G12D 9 měsíců, G12V 10,5 měsíce.
Tyto poznatky byly prezentovány jako poster na ASCO GI 2024 se závěrem, že pacienti s mCRC s mutací KRASG13 léčení ve 3. linii FTD/TPI měli horší přežití. „Zjistili jsme trend k delšímu OS u KRASG12 vs. KRASG13, přičemž u pacientů s KRASG12 záleželo OS na specifické mutaci. Mutace BRAF byla spojena s horším OS,“ vysvětlil MUDr. Grell [7].
Další studie publikovaná v roce 2023 neprokázala signifikantní rozdíl u pacientů podle mutace RAS. Obdobně post hoc analýza studie SUNLIGHT zaměřená na vliv mutace KRAS na OS potvrdila, že mutace KRAS není prediktorem klinických výsledků léčby FTD/TPI ať v monoterapii, nebo v kombinaci s bevacizumabem. Nakonec ani guidelines ESMO nedoporučují, aby mutace RAS byly stratifikačním faktorem v indikaci léčby FTD/TIP a kombinace FTD/TPI s bevacizumabem, která je doporučena napříč mutacemi RAS/BRAF [8].
Léčba pacienta s mCRC a prokázanou mutací KRASG12D
Kazuistiku pacienta s mCRC s prokázanou mutací KRASG12D, který dosáhl dlouhodobé stabilizace onemocnění na paliativní léčbě FTD/TPI, prezentoval MUDr. Ondřej Kubeček, Ph.D., z Kliniky onkologie a radioterapie FN Hradec Králové.
Kazuistika: 56letý pacient s tumorem sigmoidea, asymptomatický, diagnostikován v rámci screeningu. RA: otec karcinom prostaty, jinak negativní. OA: arteriální hypertenze, ICHDK, hyperlipidémie, stopkuřák (50 cigaret/den po dobu 15 let), alkohol: 2–3 piva/den, fyzikální vyšetření: ECOG PS 0, BMI 30,7. Výsledky vyšetření: kolonoskopie: obrovský bizarní polyp sigmatu (typ II dle NICE), histologie: adenokarcinom G2–3 s mucinózními rysy, L1, MMR proficientní (IHC), mutace KRASG12D, NRAS wt, BRAF wt. Stagingové CT: mnohočetné ložiskové postižení obou plic, mediastinální a hilová lymfadenopatie, stadium IVB. Pacient podstoupil na spádovém pracovišti konvertovanou resekci sigmatu s end‑to‑end anastomózou (pT2 pN2a[5+/26]).
Na Onkologické klinice FN HK byla zahájena paliativní systémová léčba bevacizumab + mFOLFOX6, po šesti cyklech dosaženo stabilizace onemocnění (SD) s dobrou tolerancí, bez projevů periferní neuropatie. Po celkem 12 cyklech progrese plicních metastáz, periferní neuropatie G1. V další linii aflibercept + FOLFIRI bylo po šesti cyklech dosaženo SD, s ohledem na průjmy pokračováno v režimu aflibercept + FU/LV. Po celkem 24 cyklech došlo k progresi plicních metastáz. Následovala 3. linie FTD/TPI ve standardní dávce s dobrou tolerancí léčby, ale v průběhu 11. cyklu nutnost hospitalizace pro hematologickou toxicitu a rozvoj akutní biliární pankreatitidy. Následující cyklus byl o tři týdny odložen, redukce dávky o jeden stupeň. Léčba dále dobře snášena. Po 29 cyklech (33 měsíců) progrese plicních metastáz. Od začátku metastatického onemocnění do chvíle progrese ve 3. linii tedy uběhlo 4,5 roku.
Prognostické faktory u pacientů léčených FTD/TPI
Za úspěchem dlouhodobého přežití stojí podle MUDr. Kubečka z velké části přítomnost pozitivních prognostických faktorů. Již post hoc analýza studie RECOURSE hodnotící vliv prognostických faktorů naznačila, že v dobré prognostické skupině (s < 3 orgány postiženými metastázami + ≥ 18 měsíců od diagnózy metastatického onemocnění) bylo dosaženo delšího přežití (OS 9,3 vs. 5,3 měsíce; HR 0,46 [95% CI 0,37–0,57], p < 0,0001) [9,10].
Vliv má i mutace genu RAS u mCRC, konkrétně KRASG12D, která je u mCRC nejčastější (13–16 % pacientů). Tato mutace bývá spojována s typickými charakteristikami, jako jsou pravostranné nádory a imunosupresivní nádorové mikroprostředí. Oproti ostatním mutacím kodonu G12 je spojena s lepší prognózou.
Metaanalýza tří RCT (RECOURSE, TERRA, J003) potvrdila, že benefit OS a PFS měli pacienti na léčbě FTD/TPI bez ohledu na přítomnost mutace KRASG12, a poukázala na další prognostické faktory, jako čas od diagnózy metastatického onemocnění do zahájení léčby, poměr mezi neutrofily a lymfocyty nebo počet postižených orgánů. Obdobně i analýza studie SUNLIGHT dosvědčila, že přítomnost mutace KRASG12 neměla vliv na benefit z kombinované léčby FTD/TPI + bevacizumab a překvapivě neprokázala prognostický vliv mutace KRASG12, nicméně mutace kodonu G12 zde byly hodnoceny souhrnně [11].
„Léčba FTD/TPI v monoterapii nebo v kombinaci s bevacizumabem je účinná bez ohledu na přítomnost mutace genu RAS. Zdá se, že konkrétní mutace RAS mají konkrétní prognostický vliv, přičemž část pacientů může dosáhnout dlouhodobé kontroly onemocnění na 3. linii léčby, což závisí na přítomnosti pozitivních prognostických faktorů,“ shrnul MUDr. Kubeček.
Od studie SUNLIGHT ke klinické praxi
Jak připomněl doc. MUDr. Michal Vočka, Ph.D., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, zhruba čtvrtina pacientů je v době diagnózy CRC generalizovaných a před zahájením léčby je pro volbu správné terapie znát výsledky molekulárních vyšetření.
Randomizovaná studie SUNLIGHT byla studie 3. linie (oxaliplatina, irinotekan, cílená) s FTD/TPI + bevacizumab vs. FTD/TPI. „Výsledky OS dopadly velmi dobře s významným prodloužením OS 10,8 měsíce vs. 7,5 měsíce, což jsou na 3. linii léčby dobré výsledky. Přidání bevacizumabu prodloužilo OS o 3,3 měsíce. I u PFS došlo k více než dvojnásobnému prodloužení času u kombinace s bevacizumabem. Analýza subskupin potvrdila, že pokud jde o přidání bevacizumabu k FTD/TPI, RAS jako takový přílišný význam nemá. Rozdíl nebyl pozorován ani ve věku nemocných (cut off 65 let) či v předléčenosti bevacizumabem. Bezpečnostní profil je konzistentní s předchozími studiemi,“ shrnul výsledky studie doc. Vočka [12].
Ve vyšších liniích považuje, pokud jde o přidání bevacizumabu k FTD/TPI, za zásadní nejen prodloužení života pacienta, ale i zachování dobré kvality života. Kombinace FTD/TPI s bevacizumabem je spojena se dvěma předvídatelnými NÚ – neutropenií, kterou na sobě pacienti převážně nepozorují, a hypertenzí, vesměs u pacientů s předchozími problémy. Doba do zhoršení výkonnostního stavu PS ≥ 2 byla opět na straně kombinace (9,3 měsíce vs. 6,3 měsíce).
Post hoc analýza také naznačila, že pacienti, kteří vyvinuli závažnou neutropenii (G3+) po 1. aplikaci terapie, měli dlouhodobě lepší výsledky OS. Opět lepší výsledky byly u kombinace FTD/TPI + bevacizumab.
Výsledky studie SUNLIGHT prezentované na ASCO v lednu 2023 vedly k rychlému přijetí této léčebné možnosti (EMA 6/2023) a v listopadu 2023 se terapie FTD/TPI + bevacizumab objevila v doporučeních ESMO pro všechny skupiny pacientů bez ohledu na molekulární charakteristiku (vyjma HER2+) s nejvyšším stupněm doporučení IA. Od března 2023 je v Modré knize ČOS.
Data z osmi studií z reálné praxe hodnotících OS nebo PFS poměrně konzistentně ukazují prodloužení mOS na 10,8 měsíce, čas do PFS 5,6 měsíce. Řecká data (n = 49 kombinace, 151 monoterapie) ukazují OS 14,2 měsíce v kombinaci FTD/TPI + bevacizumab (vs. 11,1 měsíce FTD/TPI). Italský registr (n = 198) sumarizoval PFS 4,5, OS 11,8 měsíce se závěrem, že neutropenie se zde ukázala dobrým stratifikačním faktorem pro PFS i OS. Analýza dat z Rakouska (n = 122 kombinace vs. 201 monoterapie) potvrdila PFS 4,1 vs. 2,8 měsíce [13,14,15,16,17,18,19,20].
„FTD/TPI v kombinaci s bevacizumabem jsou v tuto chvíli standardem 3. linie léčby mCRC v souladu s doporučeními ESMO s výjimkou HER2+. PFS přidává oproti samotnému FTD/TPI 3,2 měsíce, v OS 3,2 měsíce. Tato terapie funguje nezávisle na molekulárních prediktorech se známým bezpečnostním profilem. Hlavním nežádoucím účinkem je neutropenie, která je zároveň prognostickým faktorem. Pacienti léčbu většinou tolerují velmi dobře. Data z reálné praxe potvrzují dobrou účinnost i toleranci terapie,“ shrnul doc. Vočka.
„V léčbě mCRC jsme urazili dlouhou cestu, progres ve farmakologické léčbě je za posledních několik let obrovský. V roce 2017 byl mOS pacientů léčených ve IV. klinickém stadiu 30 měsíců. Evidentní nárůst léčebných linií je ku prospěchu pacientů, byť v každé linii ztrácíme určité procento – nejvíce mezi 1. a 2. linií. Dnes dosahuje OS přes 36 měsíců, a pokud vezmeme tu úplně nejpříznivější skupinu, tzn. levý tračník, wt, BRAF, hovoříme o době delší než 40 měsíců,“ shrnul doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ Brno.
Progres nevidí pouze ve farmakologické léčbě, ale i v diagnostice a v rámci dalších modalit, které se na léčbě mCRC podílejí. To vše dohromady posouvá efektivitu léčby a je dalším důvodem k tomu, aby všichni pacienti byli prezentováni na mezioborové indikační komisi.
„Progres v 1. linii se týká dominantně imunoterapie, ve 2. linii jsou to anti‑EGFR s inhibitory BRAF. Ve 3. linii máme v současné době několik možností a přicházejí další léky, které se tlačí do 4. a 5. linie. Nevíme, do jaké míry budeme moci rozvíjející se léčbu ekonomicky ufinancovat a kolik linií budeme moci aplikovat. Progres v onkologii pokračuje a důraz by měl být kladen na personifikaci a mezioborovou spolupráci,“ uzavřel doc. Kiss. kol
Reference:
ESMO Metastatic Colorectal Cancer Living Guideline. Version 1.2. September 2024 [online]. Third and further lines. https://www.esmo.org/living‑guidelines/esmo‑metastatic‑colorectal‑cancer‑living‑guideline/advanced‑and‑metastatic‑disease‑without‑potential‑conversion/advanced‑and‑metastatic‑disease‑without‑potential‑conversion/third‑and‑further‑lines [cit. 2024‑10‑15].
Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al.; SUNLIGHT Investigators. Trifluridine‑Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023;388(18):1657–1667.
FRUZAQLA. SPC, SÚKL, navštíveno 07/2024.
Dasari A, Lonardi S, Garcia‑Carbonero R, et al.; FRESCO‑2 Study Investigators. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO‑2): an international, multicentre, randomised, double‑blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41–53.
Koopman M, et al. Overall and progression‑free survival of patients with metastatic colorectal cancer: a real‑world prospective, longitudinal cohort study on the continuum of care (PROMETCO). ESMO 2023 Madrid. Poster 604P.
Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al.; RECOURSE Study Group. Randomized trial of TAS‑102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909–1919.
Basso M, Signorelli C, Calegari MA, et al. Efficacy of Regorafenib and Trifluridine/Tipiracil According to Extended RAS Evaluation in Advanced Metastatic Colorectal Cancer Patients: A Multicenter Retrospective Analysis. Target Oncol. 2024;19(3):371–382.
ESMO Metastatic Colorectal Cancer Living Guideline. Version 1.2. September 2024 [online]. https://www.esmo.org/living‑guidelines/esmo‑metastatic‑colorectal‑cancer‑living‑guideline [cit. 2024‑10‑15].
Tabernero J, Argiles G, Sobrero AF, et al. Effect of trifluridine/tipiracil in patients treated in RECOURSE by prognostic factors at baseline: an exploratory analysis. ESMO Open. 2020;5(4):e000752.
García‑Alfonso P, Muñoz A, Jiménez‑Castro J, et al., On Behalf Of The Ros Study Group. Early Clinical Experience with Trifluridine/Tipiracil for Refractory Metastatic Colorectal Cancer: The ROS Study. Cancers (Basel). 2021;13(18):4514.
Yoshino T, Van Cutsem E, Li J, et al. Effect of KRAS codon 12 or 13 mutations on survival with trifluridine/tipiracil in pretreated metastatic colorectal cancer: a meta‑analysis. ESMO Open. 2022;7(3):100511.
Upraveno dle Prager GW et al. N Engl J Med. 2023;388(18):1657–1667.
Voutsadakis IA. A Systematic Review and Meta‑Analysis of Trifluridine/Tipiracil plus Bevacizumab for the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: Evidence from Real‑World Series. Curr Oncol. 2023;30(6):5227–5239.
Li RR, Zhou HJ, Zeng DY, et al. Efficacy and safety of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab versus trifluridine/tipiracil monotherapy for refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective cohort study. J Gastrointest Oncol. 2024;15(2):612–629.
Kagawa Y, Shinozaki E, Okude R, et al. Real‑world evidence of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab in metastatic colorectal cancer using an administrative claims database in Japan. ESMO Open. 2023;8(4):101614.
Hubbard JM, et al. Real‑world analysis of patient characteristics and outcomes among patients with metastatic colorectal cancer receiving trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) plus bevacizumab versus FTD/TPI monotherapy. ASCO GI 2024. Poster C15.
Elsamany SA, et al. Predictors of survival outcome of TAS102 combined with bevacizumab compared to TAS102 alone in Saudi patients with metastatic colorectal cancer beyond second line of systemic therapy. ASCO annual 2024. Abstract e15545.
Oikonomopoulos G, et al. Real‑world evidence of FTD/TPI and bevacizumab combination therapy in metastatic colorectal cancer: Survival and clinicopathological insights. ESMO GI 2024. Poster 87.
Trovato G, et al. Trifluridine‑Tipiracil (FTD/TPI) plus Bevacizumab (BV) in patients (pts) with pretreated metastatic colorectal cancer (mCRC): a real‑life Italian multicenter experience. ESMO GI 2024. Poster 93.
Seeber A, et al. Real‑world effectiveness and predictive biomarker analysis of TAS‑102+bevacizumab vs. regorafenib vs. TAS‑102 in metastatic colorectal cancer: A multicenter cohort study. ESMO 2024. Poster 530.
