Češi a terapie CML - v Evropě se o nás ví

Na letošním výročním zasedání American Society of Oncology byla zveřejněna zásadní data o použití tyrosinkinázových inhibitorů druhé generace v první linii léčby pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií (CML). Tyto nové léky jsou podstatně potentnější než imatinib a svůj cíl zasahují už na úrovni nanomolekulární koncentrace. Šlo o studii DASISION, v níž byl zkoumanou účinnou látkou dasatinib, a studii ENESTnd, kde šlo o nilotinib. O významu těchto prací svědčí i fakt, že jejich výsledky byly zároveň zveřejněny v časopisu New England Journal of Medicine.

V kontextu České republiky je zajímavý významný podíl, jejž měla česká pracoviště na studii DASISION. Spolupracovala na ní hned čtyři česká centra. Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc., z I nterní hematoonkologické kliniky FN Brno je dokonce uveden ve zmíněné publikaci v NEJM mezi hlavními autory.

"Naše pracoviště screenovalo čtrnáct pacientů, nakonec jich bylo zařazeno dvanáct, což je nejvíce ze všech evropských center," říká prof. Mayer. I˙takto se podle něj zúročuje dlouholetá snaha kliniky o komunikaci se zahraničím. " V evropské odborné komunitě zabývající se problematikou leukémií se o nás už ví, máme celou řadu úzkých kontaktů, stáli jsme rovněž u zrodu evropské leukemické sítě." Není to přitom první zkušenost jeho týmu s dasatinibem.

"Participovali jsme velmi úspěšně na předchozích studiích 034 a 035, které hodnotily dasatinib v druhé linii po selhání léčby imatinibem," dodává prof. Mayer. Z těchto studií vyplývá, že dasatinib do dvou let vede ke kompletní cytogenetické odpovědi až u poloviny pacientů, u nichž došlo k selhání terapie imatinibem. Na hranici terapeutických možností imatinibu se přitom dostává až 40 % pacientů - ať už kvůli rozvoji rezistence, netoleranci léčby nebo suboptimální odpovědi.

Díky přesvědčivým výsledkům tyrosinkinázových inhibitorů druhé generace v druhé linii léčby už není eskalace dávky imatinibu doporučovaným postupem.

Studie III. fáze DASISION pak představovala další logický krok. Šlo o prospektivní, randomizovanou, otevřenou prospektivní studii, do které bylo zařazeno 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML. Z nich 259 bylo léčeno dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, 260 nemocných dostávalo imatinib v dávce 400 mg jednou denně. Primárním cílovým ukazatelem byla potvrzená kompletní cytogenetická odpověď po 12 měsících od začátku léčby. Tohoto cíle bylo dosaženo u 77 % pacientů v dasatinibové větvi oproti 66 % pacientů léčených imatinibem.

"Z hlediska hodnocení je důležité, že u všech pacientů bylo stanoveno riziko podle Hasfordova skóre a rozložení pacientů bylo v tomto aspektu v obou větvích rovnoměrné. Výsledky studie byly konzistentní napříč rizikovými skupinami," řekl jeden z autorů studie, profesor Michele Baccarani, na nedávném výročním sjezdu Evropské hematologické asociace v Barceloně, kde byly výsledky studie DASISION prezentovány v sekci nejlepších abstrakt. Pacienti na dasatinibu rovněž s dvakrát větší pravděpodobností dosahovali velké molekulární odpovědi (46 vs. 28 %).

Na rychlosti záleží

Odpověď na léčbu byla u dasatinibu podstatně rychlejší - u 54 % takto léčených pacientů se dosáhlo kompletní cytogenetické odpovědi už ve třech měsících (oproti 31 % u imatinibu). "Slovo rychlý má v tomto kontextu možná ještě větší význam než slovo účinný," řekl prof. Baccarani. Uvedl, že ze studií s imatinibem je zřejmé, že pokud pacient dosáhne velké molekulární odpovědi do dvanácti měsíců, riziko progrese je minimální.

"Je proto možné předpokládat, že takový časný nástup účinku bude mít vliv na ten nejzásadnější parametr, jejž ovšem zatím nemůžeme hodnotit - na celkové přežití," řekl prof. Baccarani s tím, že plánované sledování pacientů v rámci této studie je pět let.

Klíčovým principem léčby CML je udržet pacienta co nejdéle v chronické fázi. Také v tomto ohledu dasatinib prokázal superioritu nad imatinibem. K progresi do akcelerované nebo blastické fáze došlo u 5 (1,9 %) pacientů na dasatinibu a u 9 nemocných (3,5 %) na imatinibu. (Tento výsledek u imatinibu odpovídá datům ze studie IRIS, v níž jsou nemocní léčení imatinibem sledováni již přes osm let.)

Frekvence nežádoucích účinků byla v obou větvích studie DASISION podobná. Určitou specifikou dasatinibu je výskyt pleurálního výpotku. Objevil se u 10 % pacientů v rameni s dasatinibem. "Ani v jednom případě však nebyl život ohrožující, vždy šlo o stupeň jedna nebo dvě. Popravdě řečeno, zatím neumíme zcela přesně vysvětlit, proč k této komplikaci dochází," řekl prof. Baccarani.

Zkušenost českých lékařů je tatáž. "Pleurální výpotek jsme u našich pacientů léčených dasatinibem viděli také a opakovaně. Z klinického pohledu se zdá, že je zde závislost mezi pokročilostí onemocnění a výskytem tohoto nežádoucího účinku. Čím je dasatinib nasazen časněji, tím je frekvence výpotku nižší," uvádí prof. Mayer.

Dá se již říci, že král je mrtev?

Není pochyb, že imatinib odstartoval revoluci. Pro lékaře, kteří s ním v posledních deseti letech pracovali, představuje symbol nadějí spojených s cílenou biologickou léčbou. Je těžké a zatím asi předčasné označit jej za mrtvou molekulu. Je však docela možné, že napříště bude jeho indikace dána spíše ekonomickými než medicínskými faktory.

Patentová ochrana mu vyprší v roce 2014, a bude tedy volný pro generický trh. Nějaké dramatické snížení ceny si však nejspíš slibovat nelze. Pacientů s CML není mnoho, ani s generickým přípravkem tedy nebude možné jít s cenou příliš dolů.

Ekonomický aspekt je v tomto případě důležitý i proto, že léčba tyrosinkinázovými inhibitory je zatím celoživotní, což samozřejmě zatěžuje systém i pacienty, a není dosud jasné, za jakých podmínek je možné tuto terapii přerušit.

Je ale také docela možné, že dojde ke změně základního paradigmatu léčby CML. "Výzkum leukemické buňky se intenzivně rozvíjí. Jeho cílem je eradikace nemoci. A vzhledem ke skutečnosti, jak masivní vědecké úsilí se tímto směrem ubírá, není onen cíl úplně nereálný," říká prof. Mayer.


---

Chronická myeloidní leukémie je onemocnění charakterizované přítomností tzv. filadelfského chromosomu, jenž vzniká reciproční translokací genetického materiálu mezi dlouhými raménky 9. a 22. chromosomu. Při tom dochází k přesunu protoonkogenu c-abl do oblasti chromosomu 22, označované jako bcr, a k fuzi bcr/abl. Uvedené děje ústí v nekontrolovanou aktivitu BCR/ABL tyrosinkinázy, onkoproteinu, který je nyní hlavním terapeutickým cílem. V˙roce 1998 začalo testování imatinibu (Druker a spol.), nyní do praxe vstupují tyrosinkinázové inhibitory druhé generace nilotinib a dasatinib - i v České republice jsou nyní schváleny pro druhou linii léčby CML. O něco pozadu je klinické zkoušení třetí takové látky - bosutinibu.

Zdroj: Medical Tribune